Epilipidomics of Senescent Dermal Fibroblasts Identify Lysophosphatidylcholines as Pleiotropic Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) Factors

Abstract

Während des Alterns sammelt die Haut seneszente Zellen an. Die vorübergehende Anwesenheit von seneszenten Zellen, gefolgt von ihrer Clearance durch das Immunsystem, ist wichtig für die Gewebereparatur und Homöostase. Die Persistenz seneszenter Zellen, die sich der Clearance entziehen, trägt zur altersbedingten Verschlechterung der Haut bei. Der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp dieser Zellen enthält immunmodulatorische Moleküle, die die Clearance erleichtern, aber auch chronische Schäden fördern. Hier untersuchten wir das Epilipidom - die oxidativen Modifikationen von Phospholipiden - von seneszenten dermalen Fibroblasten, da diese Moleküle zu den bioaktiven Lipiden gehören, die kürzlich als seneszenzassoziierte sekretorische Phänotypfaktoren identifiziert wurden. Unter Verwendung replikativer und stressinduzierter Seneszenzprotokolle identifizierten wir Lysophosphatidylcholine als universell erhöht in seneszenten Fibroblasten, während andere oxidierte Lipide ein Muster zeigten, das für das verwendete Seneszenzprotokoll charakteristisch war. Als wir die Lysophosphatidylcholine auf Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotypaktivität testeten, fanden wir heraus, dass sie eine Chemokinfreisetzung in nicht sensibilisierten Fibroblasten hervorrufen, aber auch die Toll-like-Rezeptor-2- und 6 /CD36-Signalgebung und die phagozytische Kapazität in Makrophagen stören. Verwendung von matrixgestützter Laserdesorption/Ionisation Fourier-Transformations-Ionen-Zyklotron-Resonanz-Massenspektrometrie In der Bildgebung lokalisierten wir zwei Lysophosphatidylcholin-Spezies in gealterter Haut. Dies deutet darauf hin, dass Lysophospholipide die Immunvermeidung und minderwertige chronische Entzündungen bei der Hautalterung erleichtern können.

During aging, skin accumulates senescent cells. The transient presence of senescent cells, followed by their clearance by the immune system, is important in tissue repair and homeostasis. The persistence of senescent cells that evade clearance contributes to the age-related deterioration of the skin. The senescence-associated secretory phenotype of these cells contains immunomodulatory molecules that facilitate clearance but also promote chronic damage. Here, we investigated the epilipidome-the oxidative modifications of phospho lipids-of senescent dermal fibroblasts, because these molecules are among the bioactive lipids that were recently identified as senescence-associated secretory phenotype factors. Using replicative- and stress induced senescence protocols, we identified lysophosphatidylcholines as universally elevated in senescent fibroblasts, whereas other oxidized lipids displayed a pattern that was characteristic for the used senescence protocol. When we tested the lysophosphatidylcholines for senescence-associated secretory phenotype ac tivity, we found that they elicit chemokine release in nonsenescent fibroblasts but also interfere with toll-like receptor 2 and 6/CD36 signaling and phagocytic capacity in macrophages. Using matrix-assisted laser desorp tion/ionization Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry imaging, we localized two lyso phosphatidylcholine species in aged skin. This suggests that lysophospholipids may facilitate immune evasion and low-grade chronic inflammation in skin aging