Towards continuous enantioselective α-alkylation of ketones via direct enamine photoexcitation

Abstract

Motiviert durch die andauernde Schwierigkeit von asymmetrisch katalysierten direkten intermolekularen α-Alkylierungen von Ketonen mit einfachen Alkylhalogeniden und deren Seltenheit in photokatalytischen Prozessen wird in dieser Arbeit eine neue Methode für diese synthetische Aufgabe vorgestellt.Die reichlich zur Verfügung stehenden und von Naturprodukten abgeleiteten 9-Amino- (9-desoxy)-epi-cinchona Alkaloide erwiesen sich als potente Katalysatoren für die direkte photo-/organokatalytische asymmetrische α-Alkylierung von Ketonen. Nach der Parameteroptimierung konnten divers funktionalisierte symmetrische und cy- clische Ketone unterschiedlicher Ringgröße einfach mit symmetrischen elektronenar- men Brommalonaten umgesetzt und die entsprechenden Produkte mit guter Ausbeute und Enantioselektivität erhalten werden. Darüber hinaus bot dieses Konzept einen Zugang zu beiden enantiomeren Antipoden.Mechanistische Untersuchungen führten zur Aufdeckung des vorgeschlagenen Reak- tionsmechanismus, der über einen sich selbst ausbreitenden Radikalkettenmechanis- mus abläuft und durch die direkte Anregung des intermediär gebildeten sekundären Enamins bei 365 nm Bestrahlung initiiert wird.Neben der Einführung eines unkomplizierten für den Batch optimierten Verfahrens wurden Bedingungen gefunden, die homogene Bedingungen während der gesamten Reaktionszeit bieten, um das photo-/organokatalytische System für die Synthese von 2-(2-Oxocyclohexyl)malonsäurediethylester im kontinuierlichen Fluss anzuwenden.

Motivated by the persistent difficulty of asymmetric catalytic direct intermolecular α-alkylation reactions of ketones with simple alkyl halides and their scarcity in photo- catalytic processes, in this work, a new method for this synthetic task is presented.The highly abundant and natural-derived 9-amino(9-deoxy)-epi-cinchona alkaloids proved to act as potent catalysts for the direct photo/organocatalytic asymmetric α-alkylation of ketones. After parameter optimization, diverse functionalized symmetric and cyclic ketones of different ring sizes could be readily reacted with symmetric elec- tron-deficient bromomalonates and the related products could be obtained with good yield and enantioselectivity. Furthermore, this concept provided access to both enan- tiomeric antipodes.Mechanistic investigations revealed the proposed reaction mechanism, which pro- ceeds via a self-propagating radical chain mechanism initiated by the direct excitation of the transiently formed secondary enamine upon 365 nm irradiation.Apart from introducing an uncomplicated procedure optimized for batch, homogene- ous conditions throughout the entire reaction were found, thus enabling the photo/or- ganocatalytic synthesis of 1,3-diethyl 2-(2-oxocyclohexyl)propanedioate in continu- ous-flow.