Paired heat transfer and pharmacokinetic mathematical model for tumor treatment

Abstract

Doxorubicin (DOX) ist ein in der Krebsbehandlung häufig eingesetztes Chemotherapeutikum. Um die Wirkungsweise der Chemotherapie zu verbessern und deren Nebenwirkungen zu reduzieren, werden Liposome als "Drug-Carrier" verwendet. So genannte "Low Temperature Sensitive Liposomes" (LTSL) setzten den Wirkstoff nur dann frei, wenn sie einer Temperatur von >40 °C ausgesetzt werden. Durch das mit Hilfe von mathematischen Modellen analysierte Wechselspiel von Wärmeeinwirkung und pharmakokinetischer Charakteristika kann die DOX-Konzentrationen im Tumorbereich optimiert werden. In der vorliegenden Arbeit wird ein Computermodell beschrieben, welches entwickelt wurde, um verschiedene liposomale Zusammensetzungen für DOX zu vergleichen. Folgende Methoden zur Verabreichung von DOX wurden untersucht: LTSL, Stealth Liposome, eine hypothetische Formulierung, welche eine schnelle Ausschüttung des DOX nach Ansammlung der Liposome im Gewebe ermöglicht, und konventionelle Chemotherapie. Die Ergebnisse zeigen, dass bei der Verwendung von LTSL durch die lokale Wärmeeinwirkung die höchste intrazelluläre Tumorkonzentration des Chemotherapeutikums erzielt wird.<br />Gleichzeitig sind bei dieser Methode die DOX-Konzentrationen in Herz- und normalem Körpergewebe im Vergleich zur Verabreichung von DOX alleine niedrig, was auf eine niedrige Toxizität von LTSL, verglichen mit anderen liposomalen Formulierungen, hinweist. Stealth Liposome zeigen eine vergleichbare Effektivität wie die Verabreichung von DOX alleine, weisen aber eine reduzierte Toxizität auf. Während Stealth Liposome, verglichen mit der Verabreichung von DOX alleine, sehr hohe Tumorgewebskonzentrationen erzielen, ist der Anteil des bioverfügbaren DOX dabei relativ gering. Die Kombination von DOX-beladenen LTSL mit thermischer Ablation ermöglicht es, im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie hohe Tumorgewebskonzentrationen zu erzielen. Die Simulation zeigt den Zusammenhang liposomaler Eigenschaften und Tumor-Perfusion bei unterschiedlichen lokalen thermischen Therapieformen und ermöglicht so eine Optimierung der Bioverfügbarkeit des Chemotherapeutikums DOX.<br />

In cancer therapy various liposomal drug carriers were developed to overcome short plasma half-life and negative side effects of chemotherapeutic agents. Studies have demonstrated a synergistic effect between hyperthermia and chemotherapy. Clinical trials combine high-temperature thermal therapy with chemotherapy agents, i.e.<br />doxorubicin (DOX), released in the heating zone via low temperature sensitive liposomes (LTSL). The complex interplay between heat-based cancer treatments such as thermal ablation and chemotherapy may require computational models to optimize drug delivery. A mathematical model was developed to compare different liposome formulations of DOX: LTSL, stealth liposomes, a hypothetical liposome formulation that allows rapid release after tissue accumulation, and conventional chemotherapy. Drug concentrations were determined in systemic plasma, cardiac tissue, and tumor plasma, tumor interstitial and tumor intracellular space. The results show that LTSL have the highest intracellular tumor drug concentration by locally keeping intravascular concentration of released DOX high. At the same time cardiac tissue and body tissue concentrations of released DOX were relatively low compared to the administration of unencapsulated DOX which suggests relatively low toxicity of the LTSL compared to the other formulations. Stealth liposomes were similarly effective as administration of unencapsulated DOX, but with reduced toxicity. While stealth liposomes resulted in very high tumor tissue concentrations compared to free DOX, only a small fraction was bioavailable. Combination of LTSL-DOX with thermal ablation allows localized drug delivery with higher tumor tissue concentrations than conventional chemotherapy. The model enables guiding future pre-clinical efforts by limiting the number of experimental arms or predicting and narrowing the range of variables to study. The presented mathematical model facilitates drug delivery optimization via investigation of the interplays among liposome properties, tumor perfusion, and heating regimen.