Synthesis of novel potential pharmaceuticals

Abstract

Glycyrrhizinsäure, ein Metabolit des Naturstoffs Glycyrrhizin, ist ein bekannter nichtselektiver Inhibitor von 11beta-Hydroxysteroiddehydrogenase (11beta-HSD), Subtypen 1 und 2.<br />Während zur Zeit der Abfassung der vorliegenden Arbeit Inhibitoren von 11beta-HSD1 zur Behandlung von Metabolismusstörungen, z.B. Fettsucht und Diabetes, von Interesse sind, könnten in Zukunft auch Inhibitoren von 11beta-HSD2 im Rahmen der Behandlung von chronischen Entzündungen und bestimmten Arten von Krebserkrankungen zur Anwendung gelangen. Der zur Zeit wirksamste und selektivste Inhibitor von 11beta-HSD2 in obigem Sinne besitzt eine 350-fache relative Selektivität gegenüber 11beta-HSD1. Ausgehend von Glycyrrhizinsäure wurde eine Reihe von neuartigen Hydroxamsäure- und Triterpenderivaten dargestellt welche eine hohe Selektivität für 11beta-HSD2 zeigten, entsprechend Analyse der Aktivitätsprofile, die sich aus der Bestimmung von überexprimiertem 11beta-HSD1 bzw. 11beta-HSD2 in Zelllysaten gewinnen ließen. Darunter befanden sich 29 neuartige Harnstoff- und Sulfonamidderivate, Produkte aus einer Beckmannumlagerung in Ring A sowie 3-Oxadiazolonderivate, die eine selektive Inhibition von 11beta-HSD2 im nanomolaren Bereich zeigten.<br />Cetirizin ist ein kompetitiver, selektiver Histamin H1-Antagonist von hoher Affinität.<br />Eine Reihe Cetirizinanaloga, in welchen der ursprünglich vorhandene Piperazinring durch überbrückte Piperazinanaloga ersetzt wurde, wurde dargestellt und deren Verhalten im Rahmen von in-vitro Bindungsuntersuchen an menschlichen H1-Rezeptoren überprüft.<br />Die Synthese der neuen Ringsysteme 3,7-Diazabicyclo[4.2.1]nonan sowie 3,8-Diazabicyclo[4.2.1]nonan wurde erfolgreich durchgeführt; hiezu werden die Ergebnisse von Röntgendiffraktionsmessungen an Einkristallen im Rahmen der Arbeit auseinandergesetzt.<br />Weiters wird über die erfolgreiche Darstellung aller vier Stereoisomere der 2-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane berichtet.<br />

Glycyrrhetinic acid, the metabolite of the natural product glycyrrhizin, is a well known nonselective inhibitor of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD) type 1 and type 2.<br />Whereas inhibition of 11beta-HSD1 is currently under consideration for treatment of metabolic diseases, such as obesity and diabetes, 11beta-HSD2 inhibitors may find therapeutic applications in chronic inflammatory diseases and certain forms of cancer. The most potent and selective compound is active against human 11beta-HSD2 in the low nanomolar range with a 350-fold selectivity over human 11beta-HSD1.<br />Starting from the lead compound glycyrrhetinic acid a series of the novel hydroxamic acid and triterpene type derivatives were synthesized showing high selectivity for 11beta-HSD2 and analyzed for their biological activity against overexpressed human 11beta-HSD1 and 11beta-HSD2 in cell lysates. Among them are novel 29-urea and -sulfonamide derivatives, ring A Beckmann-rearrangement products and 3-oxadiazolone derivatives comprising selective inhibition of 11beta-HSD2 in the nanomolar range.<br />Cetirizine is a high-affinity, selective H1 antagonist interacting competitively with histamine. A series of cetrizine analogs in which the piperazine ring was replaced with bridged piperazine analogs were prepared and effects in the in vitro human H1 receptor binding assay was investigated. The synthesis of the novel ring systems 3,7-diazabicyclo[4.2.1]nonane and 3,8-diazabicyclo[4.2.1]nonane including crystal analysis is discussed. The synthesis of all possible 4 enantiomes of 2-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane is reported.<br />