Synthesis of aporphine alkaloids as nicotinic allosterically potentiating ligands (APL)

Abstract

Zu den charakteristischen Symptomen der Alzheimer'schen Krankheit zählt die Demenz (der fortschreitende Verlust der Fähigkeit, kognitive Zusammenhänge herstellen zu können), verursacht unter anderem durch mangelnde Reizweiterleitung an nikotinerg-cholinergen Rezeptoren.<br />Um dem entgegenzuwirken, wird in der klinischen Praxis die von durchaus beträchtlichen Nebenwirkungen begleitete Behandlung mit Acetylcholinesterasehemmern angewandt. Neuere Studien konnten Hinweise auf eine neuartige Klasse von Wirkstoffen liefern, die Wirkung am nikotinergen Acetylcholinrezeptor durch allosterische, verstärkende ("allosterically potentiating ligands ", APL) Aktivität zeigen. Zu diesen Substanzen gehören unter anderem die Pflanzenalkaloide Physostigmin, Galanthamin und Kodein. In diesem Zusammenhang wurde kürzlich ebenfalls das Isocorydin (1,2,10-Trimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinolin -11-ol, ein Vertreter der Aporphinalkaloide, auch bekannt als Aporphinoide, aus der Reihe der Isochinolinderivate) als vielversprechende Lead-Verbindung mit APL-Aktivität erkannt.<br />Dementsprechend war es die Zielsetzung meiner Doktorarbeit, eine effiziente und reproduzierbare Darstellung von razemischem Isocorydin zu entwerfen und auszuführen. Die Zielverbindung wurde in einer achtstufigen Synthesesequenz, unter Benutzung einer Palladium-katalysierten Kreuzkupplung als Schlüsselschritt, erfolgreich synthetisiert. Weiters wurden zwei weitere Darstellungsmethoden, die auf eine verbesserte Ausbeute abzielten, untersucht.<br />Cetirizin ist ein hochwirksamer und selektiver H1-Rezeptorantagonist.<br />Alle vier denkbaren stereoisomeren Cetirizinanloga, die dadurch entstehen, indem man den Piperazinring in Cetirizin durch die bizyklische Base 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan ersetzt (die entsprechenden Diastereomere besitzen dann RRR, SRR, RSS oder SSS Konfiguration an den chiralen Kohlenstoffatomen) wurden dargestellt und deren Wirksamkeit durch in vitro-Rezeptorbindungsstudien an im Menschen vorkommenden H1-Rezeptoren untersucht; es zeigte sich, dass manche Derivate eine dem Cetirizin vergleichbar hohe Wirksamkeit aufwiesen.<br />Bulbocapnin, ein weiterer Vertreter aus der Klasse der Aporphinoide, ist mit dem Isocorydin strukturell eng verwandt. Um die Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Substanzklasse im Rahmen ihrer Wirksamkeit als APL-aktive Wirkstoffe besser zu verstehen, wurden einige Derivate des Bulbocapnins dargestellt. Die entsprechenden Untersuchungen befinden sich zurzeit im Gang.<br />

One of the elementary symptoms of Alzheimer's disease (AD) is dementia, a loss of cognitive function, due to reduced nicotinic cholinergic neurotransmission. To compensate for this damage by drug treatment, inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase are applied, even though this approach is prone to many side effects. Recent studies describe a novel class of nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) ligands which allosterically potentiate nicotinic responses.<br />Allosterically potentiating ligands (APL) facilitate channel opening of nAChR. Some of the members of this class of ligands are the plant alkaloids physostigmine, galanthamine, and codeine. Recently Isocorydine [(1,2,10-trimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoli n-11-ol), a member of the class of aporphine alkaloids also known as aporphinoids, a structurally diverse family of isoquinoline alkaloids] has been identified as a promising lead compound showing activity as an APL in modulating neurotransmission. Thus the aim of my thesis was to design an efficient and reproducible route towards the total synthesis of Isocorydine. The target compound, in racemic form, was successfully synthesized in 8 steps by using palladium-catalyzed coupling reaction as a key step. Two other synthetic approaches towards Isocorydine were attempted in order to improve the yield.<br />Cetirizine is a high-affinity, selective histamine (H1)-receptor antagonist. All 4 (RRR, SRR, RSS, SSS) possible diastereomers of Cetirizine (2-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane) where the core piperazine linker was replaced with 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane were prepared and the effects of some isomers, investigated in an in vitro human H1 receptor binding assay, were found to be as potent as Cetirizine. Bulbocapnine, another member of aporphinoids, is structurally closely related to Isocorydine. In order to improve SAR (structure-activity-relationship) understanding and verify whether Bulbocapnine also acts as APL, we have synthesized some derivatives of Bulbocapnine. Pertaining investigations are being actively pursued.<br />