Principal component analysis of molecular dynamics simulations : application to TCRpMHC interactions

Abstract

Das Hauptziel dieser Arbeit war es, den Einsatz einer Hauptkomponentenanalyse (PCA) im Bereich der Molekulardynamik(MD)-Simulation zu untersuchen und diese Methode auf bereits vorhandene Simulationen mit einem speziellen Forschungsziel anzuwenden. Um die mit dieser Methode erhaltenen Ergebnisse richtig interpretieren zu können, war es allerdings zunächst notwendig, die zugrundeliegenden Theorien von PCA und MD-Simulationen zu verstehen. Da die Simulationszeit ein stark limitierender Faktor ist, versuchen viele Studien ausgehend von diesen Theorien Methoden zu entwickeln, welche es ermöglichen die Qualität des Samplings zu beurteilen. Da die Autorin feststellte, dass eine dieser Methoden - der sogenannte Kosinus-Gehalt - des Öfteren falsch angewendet wird, widmete sie ein Kapitel der Anwendbarkeit dieser Methode.<br />Anschließend wendete sie sich dem Forschungsziel dieser Arbeit zu.<br />Dieses war herauszufinden, ob sich mehr und weniger immunogene Peptide, welche durch den HLA-B*08:01 - ein spezieller Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) - präsentiert werden, auf Grund der kollektiven Bewegungen im T-Zell-Rezeptor (TCR) unterscheiden lassen. Es ist zwar bekannt, dass die Erkennung des pMHCs durch den TCR wichtig für die Auslösung einer Immunantwort ist, die strukturelle Grundlage des Erkennungsprozesses ist aber noch immer nicht vollständig geklärt. Um diesen Prozess auf atomistischer Ebene zu untersuchen, wurde eine PCA auf 172 MD Simulationen von LC13 TCR/Peptid/HLA-B*08:01-Komplexen angewendet. In jeder dieser Simulationen wurde jeweils eine Aminosäure des Peptids verändert, wobei gleichzeitig experimentell die Immunogenizität der entstandenen Peptide bekannt war. Die Analyse der kollektiven Bewegungen im TCR zeigte, dass zwischen diesen und der Immunogenizität des entsprechenden Peptids keine eindeutige Verbindung besteht. Der Grund hierfür könnte einerseits sein, dass die PCA nicht geeignet war, um die relevanten Bewegungen im Erkennungsprozess zu finden. Andererseits ist es auch möglich, dass eine Simulationszeit von 10.5ns nicht ausreicht, um funktionelle Bewegungen ausfi ndig zu machen. Daraus kann geschlossen werden, dass eine Verlängerung der Simulationszeit für weiterführende Studien auf diesem Gebiet sinnvoll und möglicherweise auch notwendig ist.<br />

The main aims of this thesis were to study the usage of principal component analysis (PCA) on molecular dynamics (MD) simulations and to apply this method to a given set of MD simulations with a specifi c research aim. However, to be able to interpret the results gained by this method, it was inevitable to investigate the underlying theories of PCA and MD simulations. Since the limitation in simulation time is a major drawback, a signi ficant number of studies based on these theories deal with ways of assessing the quality of sampling. As the author found that the so-called cosine content is used incorrectly in some of these papers, she additionally presented a thorough analysis of the applicability of this quantity.<br />Subsequently the author returned to the actual scientifi c aim of this thesis which was to determine whether there are collective motions in the LC13 T-cell receptor (TCR) which are specifi c for the recognition of more and less immunogenic peptides presented by the HLA-B*08:01, a specifi c major histocompatibility complex (MHC) molecule. It is known that the recognition of the pMHC by the TCR is an essential step in initiating an adaptive immune response. However, the detailed structural trigger of the recognition has still not been fully understood. In order to investigate this process at an atomistic scale a PCA was applied to 172 MD simulations of LC13 TCR/peptide/HLA-B*08:01 complexes. In each of the simulations the peptide was altered by a single point mutation in its amino acid sequence while at the same time the experimental immunogenicity for this complex was known. The analysis of the collective motions in the TCR revealed that there is no clear link between the immunogenicitiy of the peptide and the collective motions found in the TCR. Possible explanations for this result are that the PCA is not an appropriate method to extract subtle relevant motion underlying the TCRpMHC recognition process or that the simulation time which amounts to 10.5ns per simulation was too short to capture the functional motions. It can be therefore concluded that extending simulation time may yield more promising results.