Efforts towards the total synthesis of elisabethin A

Abstract

Elisabethin A ist ein marines Diterpenoid; 1998 isoliert von Rodriguez et al. aus einer karibischen Seepeitsche. Die Strukturaufklärung entfaltete ein trizyklisches cis-trans-kondensiertes 5,6,6-Ringsystem, mit sechs eng beieinanderliegenden Stereozentren und einem vollständig substituierten En-dion-System. Die Relativkonfiguration konnte mittels Röntgenkristallographie ermittelt werden, aufgrund der geringen isolierten Menge war allerdings die Aufklärung der Absolutkonfiguration nicht möglich. Aus dem gleichen Grund waren umfassende Tests zur Feststellung der biologischen Aktivitätdieser vielversprechenden Substanz nicht möglich, so dass eine Totalsynthese unvermeidlich erscheint. Seit der Entdeckung dieses neuen elisabethane-Skeletts haben nur die Mulzer- und die Rawal-Gruppe ihre Ansätze für eine Totalsynthese veröffentlicht, wobei beide sich leider erfolglos auf Diels-Alder-Reaktionen als Schlüsselschritt stützten.Mit dieser Situation konfrontiert, haben wir beschlossen, einen alternativen Ansatz zu entwickeln, der sich auf die postulierte Biosynthese aus Serrulatan-Vorstufen stütz. Durch den schrittweisen Aufbau eines Rings nach dem anderen sollte es ebenfalls gelingen, ein Stereozentrum nach dem anderen mit gewünschter Stereochemie zu installieren. Diese Vorgehensweise sollte eine hohe enantio- und diastereoselektive Synthese gewährleisten, um die vorgeschlagene absolute Konfiguration zu beweisen bzw. zu widerlegen. Es sollte auch die Herstellung von genügend Material für umfangreiche6biologische Tests ermöglichen. Die Retrosynthonale Analyse wurde in erster Linien von der Biosynthese inspiriert. Zweitens stützte man sich auf Erkenntnisse aus der Literatur, um bereits bekannten Besonderheiten von Elisabethin A berücksichtigen zu können. Dies sollte es ermöglichen, Probleme zu vermeiden, die sich in früheren Ansätzen als unüberwindbar erwiesen haben

Elisabethin A is a marine diterpenoid isolated in 1998 by Rodriguez et al. from a Caribbean Sea whip. The structure elucidation unfolded a tricyclic cis-trans fused 5,6,6 ring system containing six contiguous stereo centers and a fully substituted enedione functionality. Due to the small amounts from isolation the relative configuration could be ascertained by X-ray crystallography but not the absolute configuration. For the same reason, extensive biological testing of this promising structure was not feasible, making a total synthesis inevitable. Since the discovery of this new elisabethane skeleton, only the Mulzer and the Rawal group published their approaches towards a total synthesis, both relying on Diels Alder reactions as key step unfortunately without success.Challenged by this situation, we decided to develop an alternative approach based on the proposed biosynthesis from serrulatane precursor. Therefore, we aimed to assemble one ring after the other and each stereocenter consecutively. This course of action should guarantee a highly enantio- and diastereoselective synthesis to proof /disprove the suggested absolute configuration. It should also allow synthesizing enough material for extensive biological testing. The retro synthetic analysis was first of all guided by the biosynthesis. Second, it took advantage of the findings presented in literature thereby taking any peculiarities of elisabethin A into account. This should allow to avoid problems that proof insurmountable in prior approaches.KurzfassungElisabethin