Development of Pd-catalyzed cross coupling strategies in thiazole chemistry

Abstract

Hauptaufgabe der hier vorgelegten Doktorarbeit war die Synthese von verschiedenen Bithiazolen als potentielle Proteinkinase Inhibitoren.<br />Einer der beiden Thiazolringe sollte dabei in 2-Position einen (substituierten) Anilino-Substituenten tragen. Als Schlüsselschritt in der Synthesesequenz wurden Pd- katalysierte Kupplungsreaktionen zur Herstellung einer Reihe verschiedener Bithiazole verwendet. Dabei wurden mehrere Kupplungsmethoden untersucht. Von 2-Thiazoleamin ausgehend wurden die dafür benötigten Metallorganyle über die Zwischenstufe des 2-Chlorthiazols in 2 Stufen hergestellt.Neben den am Thiazol bereits etablierten Stille (Zinnorganyle) und Negishi (Zinkorganyle) Methoden gelang auch die Herstellung des ersten Thiazolboronsäureesters. Damit konnte das Spektrum der Reaktionen am Thiazol um die Suzuki-Miyaura Reaktion erweitert werden. Nach Kupplung der Metallorganyle mit verschiedenen Bromthiazolen wurden die angestrebten Bithiazole erhalten.<br />Dabei erwies sich die Kupplungsmethode nach Stille als die am besten geeignetste. Eine anschließende nucleophile Substitutionsreaktion des Chlor Atoms mit Anilinderivaten in 2-Position führte schließlich zu den angestrebten Verbindungen.<br />

The task of the presented PhD thesis was the synthesis of various bithiazoles as potential protein kinase inhibitors. One thiazole ring should be substituted in 2-position with various anilino-substutuents. The key chemical transformation in the applied synthetic strategy were Pd-catalyzed cross coupling reactions which should form the various bithiazoles. Different cross coupling methodologies were investigated. Starting from 2-thiazolamine the desired metal organyls were prepared in two steps over the intermediate 2-chlorothiazole. Besides the well documented Stille (tin-organyls) and Negishi (zinc-organyls) reaction on thiazole derivatives, a new method could be established. After successful preparation of the first thiazoleboronic acid ester, Suzuki-Miyaura reactions were performed.<br />Upon reaction with various bromo-thiazoles the desired bithiazole derivatives were obtained, whereby the Stille reaction gave the best results compared to the other two methods. Subsequently the chloro atom was used for a nucleophilic exchange reaction with aniline derivatives to give the target compounds.