Anti leukemia-specific humoral immune response in children with T-lineage acute lymphoblastic leukemia

Abstract

In dieser Studie wurde mit Hilfe des SEREX Ansatzes eine cDNA Expressionsbibliothek, die von der Jurkat T-ALL Zellinie hergestellt worden war, mit Plasmen von T-ALL Patienten auf deren Reaktivität untersucht. Es wurden 13 Antigene identifiziert. Fünf dieser Antigene wurden bereits in verschiedenen malignen Erkrankungen nachgewiesen, wobei Galektin-9, Tankyrase-2 und Stathmin auf Grund ihrer tumorspezifischen Expression in Hodgkin's Lymphomen und T Zell Leukämien etiologisch von Bedeutung sind. Unter den isolierten Antigenen befanden sich weiters 4 bisher unbekannte Isoformen. Diese zeigten, mit Ausnahme von MPP-1delta, welches eine hohe Expression bei allen Patienten und einigen Normalgeweben aufwies, eine hohe Expression bei mehr als 60% der Patienten mit T-ALL. Die unbekannten Isoformen HECTD1delat, CX-ORF15delta und hCAP-Egamma hatten jedoch nur eine schwache Expression in einigen wenigen hämatopoetischen Populationen. Die Proteine dieser drei Isoformen waren fähigt, eine leukämie-spezifische Immunantwort zu induzieren. HECTD1delta, CX-ORF15delta und hCAP-Edelta repräsentieren daher potentielle Antigene für alternative therapeutische Ansätze.<br />Auf Grund der Tumor-spezifischen Expression von HECTD1delta, besitzt dieses Protein potentielle Relevanz für den leukämischen Phänotyp von T-ALL. Wir konnten weiters in funktionelle Tests die Annahme bestätigten, dass es sich bei HECTD1∆ um eine E3 Ubiquitin Ligase handelt. Diese E3 Ligasen haben in der Zelle eine post-translatorische Regulationsfunktion, indem sie Proteine mit Ubiquitinketten für den Abbau über den Proteasomkomplex markieren. Inhibierung von E3 Ligasen hat bei verschiedensten Krebsarten Auswirkungen auf den malignen Phänotyp. HECTD1delta ist daher ein besonders interessanter Kandidat für weitere immuntherapeutische Studien

In the present study SEREX was applied in an allogeneic setting by screening a cDNA expression library derived from a T-ALL cell line with plasma from patients with T-ALL. Thirteen antigenic proteins were identified. Five of these proteins had already been found in other malignancies and some of these antigens, galectin-9, tankyrase-2 and stathmin have a known or proposed etiological association with cancer Further, four novel isoforms (HECTD1delta, CX-ORF-15delta, hCAP-Edelta and MPP-1delta) are highly expressed in more than 60% of T-ALL in this study. With the exception of MPP-1∆, which is expressed at high levels in all T-ALL samples as well as in other normal tissues, they are only weakly expressed in some hematopoietic cells. While MPP-1delta specific antibodies were detected in plasma from patients as well as from healthy individuals, HECTD1delta, CX-ORF-15delta and hCAP-Edelta are capable of inducing a leukemia related immune reaction. Thus, those antigens represent interesting candidate antigens for further immune therapeutical studies. The leukemia-restricted transcriptional expression of HECTD1delta further suggests an essential relation of this new isoform to leukemia.<br />Since HECTD1delta is crucial for post-transcriptional regulation by targeting its substrates for ubiquitin-mediated degradation, this protein is of outstanding etiological as well as therapeutical interest.<br />It has been confirmed that HECTD1delta protein possesses intrinsic E3 ligase activity. Thus, HECTD1delta E3 ligase is suggested to play an essential role in T-ALL and is considered to be a potential candidate for future mechanism-driven drug discovery in cancer