Application of non-volatile reagents for the introduction of short hydrocarbon chains

Abstract

Das Hauptziel dieser Arbeit bestand darin, gasförmige Reagenzien bei verschiedenen Transformationen durch feste Alternativen zu ersetzen. Alkylierungen gehören zu den wichtigsten, aber auch schwierigsten direkten Funktionalisierungsreaktionen in der C-H-Aktivierungschemie. Herkömmliche Alkylierungsmittel wie Alkylhalogenide sind aufgrund ihrer geringen Reaktivität und der erheblichen Gesundheitsgefahren, die von ihnen ausgehen, unpraktisch in der Anwendung. Diese Mittel sind oft hochgiftig, krebserregend, erbgutverändernd, entflammbar und ätzend. Auch endständige Olefine wurden als Alkylierungsmittel verwendet; kurzkettige Olefine (bis C5) sind jedoch sehr flüchtig und entflammbar und erfordern aufwendige Geräte wie Autoklaven, was den Prozess erschwert. Im Gegensatz dazu bieten quaternäre Ammoniumsalze eine sicherere und nachhaltigere Alternative für ähnliche Umwandlungen, die diese Nachteile überwindet. Diese festen Reagenzien verringern die Gesundheitsrisiken und sind gleichzeitig nicht entflammbar und nicht korrosiv.Die enantioselektive C-H-Funktionalisierung bietet ein leistungsfähiges Werkzeug zur präzisen Erzeugung neuer Stereozentren in komplexen Molekülen auf schrittweise und atomökonomische Weise und ermöglicht so eine späte Modifizierung pharmazeutisch relevanter Verbindungen. Während die stereoselektive C-H-Funktionalisierung in den letzten zehn Jahren Fortschritte gemacht hat, wurde enantioselektiven Methoden deutlich weniger Aufmerksamkeit geschenkt. Diese Diskrepanz ist besonders bemerkenswert, und im Rahmen dieser Studie haben wir versucht, Enantioselektivität in unserer Modellreaktion zu induzieren. Zu diesem Zweck wurde die direkte Alkylierung von benzylischen Aminen unter Verwendung von Olefinen als Alkylierungsmittel, über die unsere Gruppe bereits berichtet hatte, als Referenzreaktion verwendet. Im ersten Manuskript wurde Phenyltrimethylammoniumiodid als sichereres alternatives Methylierungsmittel für die effiziente und selektive C-Monomethylierung von Arylacetonitrilen eingesetzt. Mit dieser Methode wurden mehrere (Hetero)-Arylacetonitrile sowie deren bioaktive Derivate erfolgreich hergestellt. Darüber hinaus wurde eine selektive Demethylierung erreicht, indem die Reaktionsparameter entsprechend angepasst wurden. Im nächsten Beitrag wurde ein bequemes Heck-Vinylierungsprotokoll entwickelt, das die Verwendung von Ethylengas als Kupplungspartner umgeht. Stattdessen wurde Tetraethylammoniumbromid als Olefinsurrogat verwendet. Diese Strategie wurde in einer Eintopfreaktion unter Umgebungsatmosphäre durchgeführt und erwies sich als effizient für ein breites Spektrum von Substraten mit unterschiedlichen Funktionalitäten, wobei bis zu 80 % des gewünschten Produkts erhalten wurden.In einem Übersichtsartikel wird die Bedeutung von vinylhaltigen Verbindungen für die Synthese komplexer organischer Moleküle hervorgehoben. Er stellt modernste Strategien für Kohlenstoff-, Stickstoff- und Sauerstoff-Vinylierungsreaktionen vor, darunter sowohl Übergangsmetall-katalysierte als auch metallfreie Strategien.

The main objective of this thesis was to substitute gaseous reagents with solid alternatives in various transformations. Alkylations are amongst the most important yet challenging direct functionalization reactions in C-H activation chemistry. Conventional alkylating agents such as alkyl halides are inconvenient to use due to their low reactivity and the significant health hazards they pose. These agents are often highly toxic, carcinogenic, mutagenic, flammable, and corrosive. Terminal olefins have also been used as alkylating agents; however, short-chained ones (up to C5) are highly volatile, flammable, and require elaborate equipment such as autoclaves, which complicates the process. In contrast, quaternary ammonium salts provide a safer and more sustainable alternative for similar transformations overcoming these drawbacks. These solid reagents reduce health risks while being non-flammable, and non-corrosive.Enantioselective C-H functionalization offers a powerful tool to precisely generate new stereocenters in complex molecules in a step-and atom-economic manner, enabling late-stage modification in pharmaceutically relevant compounds. While stereoselective C-H functionalization has progressed in the past decade, enantioselective methodologies have received considerably less attention. This disparity is particularly noteworthy, and within this study, we aimed to induce enantioselectivity in our model reaction. For this purpose, the direct alkylation of benzylic amine by utilizing olefins as the alkylating agent, previously reported in our group, was used as the reference reaction. In the first manuscript, phenyl trimethyl ammonium iodide was employed as a safer alternative methylating agent for the efficient and selective C-monomethylation of aryl acetonitriles. This methodology successfully yielded several (hetero)aryl acetonitriles as well as bioactive derivatives thereof. Additionally, selective demethylation was achieved by adjusting the reaction parameters accordingly. In the next contribution, a convenient Heck vinylation protocol that circumvents the use of ethylene gas as a coupling partner was established. Instead, tetraethyl ammonium bromide was used as the olefin surrogate. This strategy was carried out in a one-pot reaction, under ambient atmosphere conditions, and demonstrated its efficiency across a broad range of substrates with different functionalities, yielding up to 80 % of the desired product. A review article highlights the importance of vinyl-containing compounds for the synthesis of complex organic molecules. It presents cutting-edge strategies for carbon, nitrogen, and oxygen vinylation reactions including both transition metal-catalyzed as well as metal-free strategies.