Advancing multiscale modelling to describe chemical reactions under experimental conditions

Abstract

Die Aufklärung von Reaktionsmechanismen ist ein zentrales Forschungsgebiet der computergestützten Chemie. Um eine genaue Darstellung des Verhaltens von Molekülen zu erhalten, müssen zwei wesentliche Aspekte berücksichtigt werden. Erstens muss das Rechenmodell, d. h. die zugrundeliegende Theorie zur Beschreibung des Systems, so genau wie möglich gewählt werden.Zweitens muss das chemische Modell, bestehend aus dem zu untersuchenden Molekül und seiner Umgebung, die experimentellen Bedingungen genau nachbilden. Dies hat zur Folge, dass Flexibilität und Dynamik bei mechanistischen Untersuchungen, insbesondere bei nicht-rigiden Systemen mit einbezogen werden müssen. Während die stetige Weiterentwicklung der Berechnungsmethodenheutzutage die Modellierung großer Systeme erlaubt, so ist eine Verbesserung des chemischen Modells ebenso unerlässlich, um ein operando-Modell zur Beschreibung chemischer Reaktionen zuerhalten. Da umfassende First-Principle-Modelle derzeit noch nicht realisierbar sind, wurden im Rahmen dieser Doktorarbeit maßgeschneiderte Multiskalenbeschreibungen entwickelt, um Reaktivität und Reaktionsmechanismen (Übergangs-)metallhaltiger Systeme zu charakterisieren: Der erste Schritt zu einem genaueren Modell ist dabei die Generierung von Strukturen im Lösungsmittel, denn explizite Lösungsmittelmoleküle können an Reaktionen beteiligt sein oder zur Stabilisierung großer Moleküle beitragen. Die Durchführung solcher Berechnungen erforderte jedoch viele manuelle Schritte und Expertenwissen. Um dies zu vermeiden, wurde die Software PyConSolv entwickelt, die die Generierung von MM Kraftfeldparametern für metall- und nichtmetallhaltige Komplexe vereinfacht.Dieses Tool ermöglicht nicht nur die Erkundung von potenziellen Energieoberfläche mittels MM Molekulardynamik(MD), sondern auch die Erzeugung von Konformeren im expliziten Lösungsmittel.Somit können nun auch für große katalytische Übergangsmetallkomplexe, wie z. B. Cu-Calix[8]arene,effizient realistische Lösungsmittelstrukturen erhalten werden. Diese Methodik ermöglicht ebenso die Untersuchung der unterschiedlichen Reaktivitäten zweier Cu-Calixa[8]aren-Stereoisomere und die Ermittlung der Faktoren, die zu einer schlechte katalytische Aktivität von einem der beiden Isomere führt. Darüber hinaus kann nun bewertet werden, inwiefern das makrozyklische Calixaren den Reaktionsmechanismus des Cu-Calix[8]aren Katalysators, hier der C-N Kopplung, beeinflusst. Um die Auswirkungen dynamischer Effekte auf die Bildung der C-N-Bindung zu evaluieren, wurde ein QM/MMMD-Simulationsprotokoll zur Beschreibung des Systems im expliziten Lösungsmittel entwickelt. Diese Studie ist eine der ersten, die sich mit der Dynamik in nichtwässrigen Lösungsmitteln befasst und eineausreichende Abtastrate der Potentialfläche erreicht. Dies ist ein wichtiger Schritt, um die exakte chemische Umgebung in Computerexperimenten nachzubilden, und ein Meilenstein für die Entwicklung von operando-Modellen. Um chemisch relevante Informationen aus den umfangreichen Simulationsdaten zu extrahieren, ist eine computergestützte Auswertung erforderlich. Zur Auswertung wurden Methoden des maschinellen Lernens (wie Lasso, Random Forest und logistische Regression) innerhalb eines Konsensmodells angewandt, die eine chemische Interpretierbarkeit der Resultate ermöglichen und somit für jede:n Chemiker:in verständlich sind. In Kombination mit Methoden zur Dimensionalitätsreduktion (PCA, LDA und tICA) und einem Granger-Kausalitätsmodell konnte so die Reaktionskoordinate des C-N-Kopplungsschrittes unter Berücksichtigung der experimentellen Bedingungen, d.h. bei Standardtemperatur und unter Einbeziehung dynamischer Effekte, bestimmt und quantifiziert werden. Durch die Demonstration der Vorteile maßgeschneiderter Multiskalenansätze fürchemische Berechnungen und durch die Entwicklung von Werkzeugen zur Erleichterung des Zugangs zu diesen Methoden, bringen wir das chemische Modell einen Schritt näher an den digitalen Zwilling des Experiments.

The elucidation of reaction mechanisms is a key field of research in computational chemistry. To obtainan accurate representation of the behaviour of molecules there are two main considerations that needto be accounted for. Firstly, the computational model, namely the underlying theory used to describe the system, must be chosen to be as exact as possible. Secondly, the chemical model, which consists ofthe molecule under study and the environment surrounding it, must closely mimic the experimental conditions. This also means that the flexibility and dynamic nature needs to be considered in mechanistic investigations, particularly for flexible systems. While computational methods have been steadily improving, allowing for larger systems to be tackled, an improvement in the chemical model is essential to achieve an operando model of chemical reactions. While full first-principle models are not feasible yet, within this thesis, we developed tailored multiscale description to capture the reactivity and reaction mechanism of (transition-)metal containing systems: The first step towards a more precisemodel is the generation of solution structures as explicit solvent molecules may participate in reactions or aids in the stabilization of large molecules. Yet the set-up of such calculations required many manual steps and expert knowledge. To this end, we developed the PyConSolv package that streamlines the generation of parameters for MM force-fields for metal- and non metal-containing complexes. This tool allows the exploration of the potential energy surface using MM molecular dynamics (MD) and,subsequently, the generation of conformers in explicit solvent. It facilitates the description of catalytic transition-metal complexes which require considerable modelling effort, such as Cu-Calix[8]arene, and led to more realistic results/structures. The ability to evaluate reactivity in explicit solvent allowed us to investigate the different reactivity of two Cu-calixa[8]arene stereoisomers and to identify the cause ofthe poor catalytic activity of one of them. It also provided an opportunity to evaluate the effect of the macrocyclic calixarene on the C-N coupling reaction mechanism. In an effort to evaluate the dynamiceffects on the C-N bond formation, we developed a QM/MM MD simulation protocol for evaluation in explicit solvent. Our study is one of the first to address dynamics in non-aqueous solvent and to achieve sufficient sampling - it therefore represents a significant step towards mimicking the exact chemical environment found in experiments. To extract chemically relevant information from the vast simulation data required a computer-assisted evaluation. To obtain results that can be understood by any chemist,we turned to interpretable machine learning techniques (such as Lasso, Random Forest, and Logistic Regression) within a consensus model. Combined with dimensionality reduction methods (PCA, LDA,and tICA) and a Granger Causality model, we determined and quantified the reaction coordinate for theC-N coupling reaction when described under experimental conditions, that is at finite temperature and pressure including dynamics. By demonstrating the advantages of setting up tailored multiscale approaches for computational chemical investigations, as well as the development of tools to lower theentry to these methods, we push the chemical model a step closer to a digital twin of the experiment.