Orthogonal Click-to-Release in Bioorthogonal Iontronics

Abstract

Bioorthogonale Click-to-Release-Reaktionen ermöglichen die kontrollierte Aktivierung funktioneller Verbindungen unter biologisch relevanten Bedingungen und stellen vielversprechende Methoden für Anwendungen wie den gezielten Wirkstofftransport dar. Parallel dazu erlauben iontronische Systeme - insbesondere organische elektronische Ionenpumpen (OEIPs) - den präzisen elektrophoretischen Transport kleiner, geladener Moleküle. Deren breite Anwendbarkeit ist jedoch prinzipbedingt durch strenge Größen- und Ladungsanforderungen beschränkt. Iontronische Click-to-Release-Strategien umgehen diese Limitierung durch den Transport kleiner, geladener Trigger, welche inaktive, immobilisierte Verbindungen am Zielort gezielt aktivieren können.Die vorliegende Arbeit erweitert das etablierte trans-Cycloocten-Tetrazin (TCO-Tz)-System um die Möglichkeit der zueinander orthogonalen Aktivierung. Hierfür wurden neue Freisetzungsplattformen basierend auf Mesoionen-Cyclooctin- und Fluorid-getriggerter Desilylierungschemie konzipiert und synthetisiert. Zu diesem Zweck wurden Turn-on-Fluorophore synthetisiert und mit den entsprechenden Plattformen funktionalisiert, um die Freisetzung durch iontronik-kompatible Trigger zu untersuchen. Nach der Validierung der einzelnen Plattformen wurde die gegenseitige Orthogonalität der wasserkompatiblen Systeme (TCO-Tz und Mesoionen-Cyclooctin) erfolgreich und ohne nachweisbare Kreuzreaktivität in Lösung demonstriert. Dies bildet die Grundlage für die Integration dieser Strategien in iontronische Systeme für eine mehrfache, elektronisch gesteuerte Freisetzung verschiedener Verbindungen.

Bioorthogonal click-to-release reactions enable the controlled activation of functional molecules under biologically relevant conditions and serve as valuable tools for applications such as drug delivery. In parallel, iontronic devices, particularly organic electronic ion pumps (OEIPs), allow the precise electrophoretic transport of small, charged molecules, but their applicability is inherently restricted by these size and charge requirements. Iontronic click-to-release strategies address this limitation by transporting small, charged triggers that activate immobilized payloads at the target site.This work expands the established trans-cyclooctene-tetrazine (TCO-Tz) toolset to enable mutually orthogonal activation by designing and synthesizing new release platforms based on mesoionic-cyclooctyne and fluoride-triggered desilylation chemistries. Turn-on fluorophores were synthesized and equipped with these platforms to evaluate release upon activation with iontronic-compatible triggers. After confirming the individual activation of these platforms, the mutual orthogonality of the water-compatible systems (TCO-Tz and mesoionic-cyclooctyne) was successfully demonstrated in solution without detectable cross-reactivity. This establishes a robust foundation for the next critical step: the integration of these orthogonal systems into iontronic devices for multiplexed, electronically controlled payload release.