Synthesis of SB699551 derivatives as Rpn10 inhibitors for the treatment of multiple myeloma

Abstract

Im Fokus dieser Arbeit steht die Synthese einer neuen Klasse von Molekülen mit Rpn10 inhibierenden Eigenschaften als Therapeutika für die Behandlung von Multiplem Myelom, einer Form von Blutkrebs mit äußerst niedrigen Überlebensraten. Die Struktur eines Moleküls (SB), das 2023 erstmals als effektiver Rpn10-Inhibitor beschrieben wurde, wurde strukturell analysiert und über 700 Variationen mit verschiedenen strukturellen Elementen wurden auf deren Brauchbarkeit als Rpn10-Inhibitoren mittels zweier KI-Vorhersagemodelle, spezialisiert auf biologische Bindungsvorhersagen, getestet. Das ursprünglich publizierte Molekül SB sowie 21 ansprechende strukturelle Varianten davon wurden synthetisiert. Ein Syntheseweg, aufgebaut aus reduktiven Aminierungen, Amidsynthese und Suzuki-Kupplungsreaktionen, wurde erstellt. Reaktions- und Aufreinigungsprozesse wurden fortlaufend optimiert und die Realisierbarkeit der Suzuki-Kupplung unter Durchflussbedingungen wurde getestet. Die Chloridsalze der finalen Moleküle werden mittels Thermal Shift Assay auf deren Interaktion mit der Rpn10-Untereinheit getestet. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können in Zukunft für bessere Prognosen der KI Modelle genutzt werden.

The thesis in hand is dedicated to the synthesis of a novel class of molecules with Rpn10 inhibitor capabilities in order to serve as therapeutics for the treatment of multiple myeloma, a type of blood cancer with low survival rates. The structure of a molecule (SB), first described in 2023 as an effective Rpn10 inhibitor, was analyzed, and over 700 variants with structural changes were tested on their viability as Rpn10 inhibitors via two AI prediction models specialized in biological binding predictions. Within this thesis, the originally reported molecule SB and 21 intriguing structural variants thereof were chosen for synthesis. A synthetic pathway comprising reductive aminations, amide bond-forming reactions, and Suzuki couplings was developed. Reaction and purification conditions were continually optimized and the viability of the Suzuki coupling under flow conditions was tested. The chloride salts of the final molecules will be tested on their binding behavior via thermal shift assay to improve future predictions by the AI models.