Mechanistic investigations of C-H activation reactions

Abstract

Der Ausgangspunkt dieser Masterarbeit war eine Rh(I)-katalysierte direkte Alkylierungsreaktion von benzylischen Aminen am benzylischen Kohlenstoffatom mit Unterstützung einer 3-substituierten Pyridin-2-yl dirigierenden Gruppe unter Verwendung von Alkylbromiden oder Alkenen. Erste mechanistische Studien konnten zeigen, dass beta-H Eliminierung während der Reaktion mit Alkylbromiden schnell ist und daher zwischenzeitlich die entsprechenden Alkene gebildet werden. Ziel dieses Projekts war es die Mechanismen dieser Reaktionen weiter zu untersuchen, wobei der Fokus auf der Reaktion mit Alkenen lag. Als Erstes konnte gezeigt werden, dass die Reaktion mit Alkenen über Imin- Intermediate abläuft und daher über einen C(sp^2)-H Aktivierungsmechanismus. Die Reaktion zeigt einen primären kinetischen Isotopeneffekt von 4.3 an der benzylischen C-H Position zusammen mit einem reversiblen H-D Austausch an derselben Position. Diese Beobachtungen zeigen, dass es zumindest 2 unterschiedliche Reaktionsschritte geben muss, in denen die benzylischen C--H Bindungen gespalten werden. Die Iminintermediate werden unter den Reaktionsbedingungen zu den Endprodukten der Reaktion umgesetzt. Eine Analyse des Zeitprofils des alkylierten Iminintermediates offenbart, dass es zeitlich vor dem finalen alkylierten Amin gebildet wird. Weiters wurde herausgefunden, dass K_2CO_3, das unter den Reaktionsbedingungen quasi unlöslich ist, nur am Beginn der Reaktion mit Alkenen benötigt wird. Während dieser Induktionsperiode löst sich K_2CO_3 zu einem sehr geringen Anteil im Reaktionsgemisch auf und der Rh-Katalysator reagiert irreversibel mit gelöstem K_2CO_3 zur katalytisch aktiven Spezies. Die Dauer dieser Induktionsperiode ist abhängig von der Konzentration, von der spezifischen Oberfläche und vom Wassergehalt von K_2CO_3 und von der Agitation des Reaktionsgemisches. Zuletzt wurde aufgedeckt, dass die Reaktion mit Alkylbromiden einige unerwartete Nebenprodukte bildet. Das alkylierte Hauptprodukt der Reaktion ist von einem Nebenprodukt begleitet, das eine Kohlenstoffkette mit einem Kohlenstoffatom weniger aufweist. Zusätzlich wird auch ein Amid des benzylischen Amins beobachtet, das eine um ein Kohlenstoffatom längere Kette als das eingesetzte Alkylbromid aufweist. Intensive Screenings wurden durchgeführt um die Selektivität in der Reaktion mit Alkylbromiden zu erhöhen und es konnte gezeigt werden, dass der Zusatz von sekundären Alkoholen darin effektiv ist, jedoch nur in einer anfänglichen Reaktionsperiode. Die anfänglich deutlich erhöhte Selektivität bleibt nicht aufrecht, wenn die Reaktion sich vollständigem Umsatz annähert.

The starting point of this master thesis was a Rh(I)-catalysed direct alkylation reaction of benzylic amines at the benzylic carbon atom directed by 3-substituted pyridin-2-yls employing either alkylbromides or alkenes. Preliminary mechanistic investigations have previously shown that during the reaction using alkylbromides beta-H elimination is fast and the corresponding alkenes are formed intermediately. Since the reaction conditions are also almost identical, both reactions are likely to proceed via similar reaction mechanisms. The goal of this project was to investigate further into the reaction mechanisms of these reactions, especially focussing on the transformation using alkenes. First of all, the reaction using alkenes, formally a C(sp^3)-H activation, was revealed to proceed via imine intermediates and hence via a C(sp^2)-H activation pathway. The reaction shows a primary KIE of 4.3 at the benzylic C--H position together with a reversible H-D exchange at the same position which indicates that there are at least 2 distinct steps in which the corresponding C--H bonds are broken. The imine intermediates, which are detected throughout the whole reaction period, are shown to be converted to the final product under the reaction conditions and a time course analysis of the alkylated imine intermediate shows that it is formed before the final amine product in the course of the reaction. Second of all, K_2CO_3, which is effectively insoluble in the reaction mixture under the reaction conditions, was shown to be needed only in the beginning of the reaction using alkenes. During this induction period K_2CO_3 dissolves to a very small extent and the Rh-catalyst irreversibly reacts with it to form the catalytically active species. The duration of this induction period is dependent on the concentration, the specific surface and the water content of K_2CO_3 and on the agitation of the reaction mixture and all these dependences can be rationalised on the basis of a detailed kinetic model. Third of all, the reaction using alkylbromides was revealed to yield several unexpected sideproducts. The alkylated product is accommodated by an alkylated sideproduct with a one carbon atom shorter alkyl chain. In addition, one of the sideproducts is an amide of the benzylic amine bearing a carbon chain elongated by one carbon atom with respect to the employed alkylbromide. Intensive screenings were carried out to increase selectivity in the reaction employing alkylbromides and it could be shown that the addition of secondary alcohols proves to be effective in that matter in the beginning while slowing the reaction down significantly as well. However, this selectivity is lost when the reaction approaches full conversion.