Synthesis of pyrazoloquinolinones and imidazoquinolines as potential GABA A receptor ligands

Abstract

GABAA Rezeptoren sind die am häufigsten vorkommenden inhibitorischen Rezeptoren im zentralen Nervensystem (ZNS). Sie sind das Ziel von vielen klinisch wichtigen Medikamenten, z.B. Benzodiazepinen. Am Rezeptor wurden bereits verschiedene Bindungsstellen entdeckt. Es zeigt sich, dass Liganden an einer spezifischen Stelle an dem Rezeptor binden, z.B. der endogene Neurotransmitter --Aminobuttersäure (GABA) oder die oben erwähnten Benzodiazepine (BZ). Neueste Studien zeigen, dass Pyrazolo[4,3-c]chinolinone an der BZ Bindungsstelle binden, aber ihre Aktivität über eine andere Schnittstelle entfalten. Um die Selektivität dieser Substanzklasse zu der kürzlich entdeckten Bindungstelle zu erhöhen, wurden strukturelle Modifikationen in einer kleinen Bibliothekssynthese ausgeführt. Zuerst wurde der Substituent (R2`) am Pyrazol durch einen sterisch weniger anspruchsvollen und hydrophileren Substituenten ersetzt. Die Rolle der Substituenten (R1 & R2) am Chinolin wurde ebenfalls untersucht. Eine weitere Verbindung, die ebenfalls Aktivität am GABAA Rezeptor zeigte, war LAU 197, ein Imidazo[4,5-c]chinolin. Um die Substanzbibliothek zu erweitern, war die Einführung von Substituenten geplant. Nachdem ein geeigneter Syntheseweg entwickelt wurde, der das Substitutionsmuster toleriert, wurde der Effekt von unterschiedlichen Substituenten auf die biologische Aktivität untersucht. Für diesen Zweck wurden verschiedene Substituenten sowohl am Chinolin (R1 & R2) als auch am Imidazol (R2`) eingeführt. Die Synthese von beiden, Pyrazolo[4,3-c]chinolinonen und Imidazo[4,5-c]chinolinen wurde erfolgreich durchgeführt und es wurden 14 unterschiedliche Verbindungen erhalten. Diese werden bereits auf ihre biologische Aktivität getestet, welche im Fall der Pyrazolo[4,3-c]quinolinonen bereits gezeigt werden konnte.

GABAA receptors are the major inhibitory neurotransmitter receptors in the central nervous system (CNS). They are the target of many clinically important drugs, like benzodiazepines. Different binding sites have already been discovered on the receptor. Ligands bind specifically to the receptor on these binding sites, e.g. the endogenous ligand --aminobutyric acid (GABA) or above mentioned benzodiazepines (BZ). Recent studies have shown that pyrazolo[4,3-c]quinolinones bind to the BZ binding site, but elicit their activity from another interface. To increase the selectivity of this substance class towards the novel binding site, structural modifications were carried out in a small library synthesis. In a first approach, the substituent (R2-) on the pyrazolo system was replaced by smaller and more hydrophilic substituents. The role of the substituents (R1 & R2) on the quinoline system was also investigated. Another promising compound, which also showed activity on the GABAA receptor was LAU 197, featuring an imidazo[4,5-c]quinoline scaffold. To expand the library of substances, the introduction of various substituents was planned. After finding a suitable synthetic route, which tolerates different substitution patterns, the influence on the biological activity of diverse substituents (R1 & R2) on the quinoline and as well on the imidazo system (R2-) were of interest. The synthesis of both pyrazolo[4,3-c]quinolinones and imidazo[4,5-c]quinolines was successful, yielding 14 different substances, which have been submitted to biological testing. Preliminary results of tested pyrazolo[4,3-c]quinolinones are already available and show biological activity on GABAA receptors.