Revision and assessment of a mechanobiologically regulated bone remodeling model, by means of on model reduction, sensitivity and correlation analyses

Abstract

Den Verlauf des Knochenumbaus zu prognostizieren stellt in den letzten Jahrzehnten eine der größten Herausforderungen in der Knochenforschung dar. Zellpopulationsmodelle scheinen ein vielversprechendes Werkzeug zur Lösung dieses Problems zu sein. Diese beinhalten jedoch oft eine Vielzahl an Parametern, deren Werte zum Großteil nicht experimentell gemessen werden können, was sie momentan noch ungeeignet für den klinischen Gebrauch macht. Diese Diplomarbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob Zellpopulationsmodelle im Hinblick auf die Anzahl ihrer Parameter eektiv reduziert werden können und untersucht den Einfluss einzelner Parameter. Als Basis der Arbeit dient das Knochenumbau-Modell von Scheiner et al. (2013), das sowohl biochemische Faktoren als auch mechanische Reize in einem kombinierten Zellpopulations-/Mikromechanik-Modell berücksichtigt. Ursprünglich beruht dieses Modell auf 26 unabhängigen Parametern, welche durch Modell-Fitting unter Rücksichtnahme auf biologische Einschränkungen bestimmt wurden. Durch Zusammenfassen von Parametergruppen konnte die Anzahl der Parameter auf 17 reduziert werden, ohne dabei Einschränkungen bezüglich der Zuverlässigkeit oder Anwendbarkeit des Modells hinnehmen zu müssen. Weiters wurde das vereinfachte Modell einer umfassenden Sensitivitätsanalyse unterzogen, die auf Variation von je einem, je zwei und je drei Parametern zur gleichen Zeit beruht. Auf diese Weise konnten einzelne Parameter identifizert werden, die einen besonders großen bzw. kleinen Einfluss auf das Modell haben. Variation spezieller Parameterpaare ließen eine Veränderung des qualitativen Verhaltens des Modells erkennen (im Vergleich zu den Ergebnissen, die durch Variation der einzelnen Parameter erhalten wurden). Bei gleichzeitiger Variation von drei Parametern kamen weitere Wechselwirkungen zum Vorschein. Um dieses Problem systematisch behandeln zu können, müssen spezielle Techniken der Mustererkennung angewandt werden, was die Interpretation dieser Sensitivitätsanalysen sehr schwierig macht. Weiters wurde die sogenannte one-factor-at-a-time-Methode noch durch den direkten Vergleich der Modellresultate sowie durch Regressionsanalysen ergänzt. Außerdem wurde eine umfassende Korrelationsanalyse durchgeführt. Zusammenfassend liefert diese Arbeit einige wertvolle neue Einblicke wie komplexe mathematische Modelle eektiv untersucht und vereinfacht werden können. In weiterer Konsequenz könnten die durch die Sensitivitätsanalyse erhaltenen Resultate als Grundlage für weitere Modellvereinfachungen dienen und einen Anstoß für weitere experimentelle Studien geben.

Predicting the progress of bone remodeling by means of mathematical models has been one of the major challenges in bone research over the last decades. Bone cell population models seem to be a step in the right direction, but they often feature a large number of parameters, most of which cannot be directly measured experimentally. This deficit is the key obstacle for applying such models in clinical practice. In this thesis, the question is addressed whether bone cell population models can be eectively reduced and the role of single parameters is thoroughly scrutinized. To that end, the coupled bone cell population/micromechanics model of Scheiner et al. (2013) is considered, which includes the well-known RANK/RANKL/OPG-regulatory pathway of bone remodeling. Originally, this model is based on 26 independent parameters, obtained by fitting and plausibility considerations. By merging parameters which occur in groups, this number could be reduced to 17, without compromising the versatility and reliability in any way. Furthermore, the revised model was subjected to comprehensive sensitivity analyses, based on varying only one, two, and three parameters at a time. This way, single parameters could be identified as hardly influential, while other parameters have turned out as very influential. Moreover, the sensitivity analyses suggest that the sensitivity behavior is partly considerably intricate, because for some parameter pairs the changes of the model predictions are qualitatively dierent, when varying both parameters at once (as compared to varying the parameters separately from each other). The situation gets even more complicated when varying three parameters at a time. Due to the multidimensionality of this problem, pattern recognition methods must be applied here, making interpretation of such sensitivity analyses difficult. Finally, the one-factor-at-a-time method was complemented by direct comparisons of the model prediction and curve fitting studies, and correlation analyses were performed. In conclusion, this study provides some valuable new insights as to how complex, multiply interwoven mathematical models can be eectively studied and reduced. In further consequence, the results of the sensitivity studies could be utilized in terms of further model reductions, and of designing complementing experimental studies. It is believed that such kind of analysis is indispensible when eventually aspring acceptance of complex mathematical models by clinicians.