Mechanisms of action of immunomodulatory activities of oral IgG

Abstract

Seit langem ist bekannt, daß die orale Verabreichung von Proteinantigenen in experimentellen Autoimmunerkrankungsmodellen Immuntoleranz induziert und die Entwicklung der Erkrankung verzögert oder sogar verhindert. In meiner Studie habe ich die immunmodulierende Kapazität von humanem polyvalentem IgG (IVIG) in einem Mausmodel untersucht, in dem ich Rheumafaktor-ähnliche Antikörper induzierte durch die Injektion von unlöslichen humanen Immunkomplexen (IC).<br />Rheumafaktoren (RF) sind Autoantikörper, die den Fc-Teil des IgG-Moleküls erkennen und in diversen Autoimmunkrankheiten zu finden sind, wie zum Beispiel bei Rheumatoider Arthritis, Systemischem Lupus Erythematosus, und dem Sjögren Syndrome. Der Fc-Teil des IgG Moleküls repräsentiert das Antigen, das von RF-expimierenden B Zellen und RFs erkannt wird. Daher sollte IVIG die Fähigkeit haben, orale Toleranz gegen die systemische Induktion von RFs zu induzieren. In anfänglichen Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die präventive Behandlung mit einer einzigen Dosis an oralem IVIG in der Lage ist, primäre RF Immunantworten zu verhindern. Eine kontinuierliche Behandlung mit oralem IVIG schützt nicht nur vor primären Immunantworten, sondern sogar vor sekundären RF Immunreaktionen. Eine therapeutische Behandlung mit oralem IVIG kann zwar nicht vor einer primären RF Immunantwort schützen, aber sie ist in der Lage, sehr effektiv die sekundäre Immunantwort zu reduzieren. Diese Befunde sind sehr interessant für mögliche klinische Ansätze, da normalerweise Autoimmunerkrankungen in Patienten erst nach Etablierung der Krankheit diagnostiziert werden. Mittels sogenannten Transferexperimten haben ich die Wirkungsmechanismen von oralem IVIG untersucht. Ich konnte zeigen, dass zelluläre Mechanismen für die immunmodulatorischen Aktivitäten von oralen IVIG verantwortlich sind. Weiters konnte ich zeigen, dass in die immunsupprimierenden Effekte von oralem IVIG möglicherweise sogenannte regulatorische T Zellen involviert sind. Eine wichtige Subpopulation von regulatorischen T Zellen gehört zur CD4+CD25+ T Zellsubpopulation. Durch "in vivo" Abreicherung dieser T Zellsubpopulation konnte ich zeigen, dass die Abwesenheit dieser Zellen die immunmodulatorische Effekte von oralem IVIG aufhebt. Aus diesem Grund spekuliere ich, dass CD4+ CD25+ regulatorische T Zellen für die beobachteten Effekte von oralem IVIG verantwortlich sind. Trotzdem kann ich nicht ausschließen, dass auch andere Mechanismen an diesen Effekten beteiligt sind. Wenn ich meine Ergebnisse zusammenfasse, kann ich schlußfolgern, dass die orale Applikation von IVIG ein interessanter neuer Therapieansatz sein könnte für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, die mit RF asssoziert sind.

Oral administration of protein antigen has been shown to be effective in the induction of immune tolerance in a number of experimental studies. In the present study we examined the immunomodulatory capacity of human polyvalent IgG (IVIG) in a mouse model were we experimentally induced rheumatoid factor (RF) like antibodies by the injection of insoluble human immune complexes (IC).<br />RFs are autoantibodies that recognize the Fc-part of the IgG molecule. They can be detected in several autoimmune diseases, such as Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, and Sjögren Syndrome. The Fc-part of the IgG molecule represents the antigen that is recognized by RFs and RF-expressing B cells. Therefore, IVIG might have the capacity to induce oral tolerance against the induction of systemic RF responses.<br /> Earlier results have demonstrated that preventive treatment with a single dose of oral IVIG prevents the induction of primary RF responses.<br />Furthermore, continuous treatment with oral IVIG prevents both primary and memory RF responses. Therapeutic treatment with oral IVIG fails to prevent primary RF responses but is effective in the down-modulation of memory RF responses. These results are very relevant for potential clinical applications of oral IVIG because autoimmune diseases in patients are usually diagnosed after the autoimmune process has established itself.<br />Using transfer experiments I examined the mechanisms of action of the oral IVIG. I demonstrated that cellular mechanisms are responsible for the immunomodulatory activities of oral IVIG. Furthermore, I could show that T cells are very likely to be involved in the immune suppressive effects of oral IVIG. Therefore, I assume that the induction of unresponsiveness to the induction of RFs induced by oral IVIG might involve the activation of regulatory T cells.<br />An important subpopulation of regulatory T cells has been shown to be part of the CD4+CD25+ T cell subpopulation. Therefore, I did in vivo depletion of this T cell subpopulation and showed that the absence of these cells prevents the immunmodulatory effects of oral IVIG. Based on these results, I speculate that CD4+CD25+ regulatory T cells are responsible for the observed immunosuppressive effects of oral IVIG. Nevertheless, I cannot exclude that other mechanisms contribute to these effects of oral IVIG, too. Summarizing my findings, I believe that the oral application of IVIG might be a useful clinical approach for the treatment of RF associated autoimmune diseases.<br />