Systems biology for drug development : toward improved safety and efficacy assessment

Abstract

Pharmazeutika Entwicklung zur Behandlung humaner Krankheiten ist ein ressourcenintensiver Prozess, welcher in der Regel 10 bis 20 Jahren von der initialen Entdeckung zum fertigen Medikament dauert. Über 90 Prozent aller untersuchter Wirkstoffkandidaten scheitern. Die wichtigsten Ursachen für diese hohen Ausfallraten sind zweierlei: einige Kandidaten werden ausgeschlossen, da sie nicht die gewünschte Wirkung haben, während andere ausgeschlossen werden müssen, da die Nebenwirkungen inakzeptable sind. Medikamentenentwicklung kann daher als Balanceakt zwischen Wirksamkeit und Sicherheit gesehen werden.<br />In dieser Arbeit präsentieren wir systembiologische Analyse Konzepte, welche die Problematik von Wirksamkeit und Sicherheit in der Medikamentenentwicklung adressiert. Im Bereich der Wirksamkeit wird ein Workflow zur Neupositionierung von Medikamenten beschrieben, welcher auf der Analyse biomedizinischer Literatur beruht. Da in der Literatur sämtliche relevanten biomedizinischen Entitäten, wie zum Beispiel Medikamente, Krankheiten und Moleküle, beschrieben sind, ermöglicht die Auswertung der selben eine zusammenfassende Analyse all dieser Elemente.<br />Dieser Ansatz wird dann verwendet, um alternative Nutzungsmöglichkeiten für das immunsuppressive Medikament Mycophenolat Mofetil (MMF) vorzuschlagen.<br />Im Bereich der Sicherheit von Arzneimitteln präsentieren wir ein Analyse-Konzept zur Identifikation robuster molekularer Signaturen von Toxizität, welche als Grundlage zur Ableitung von early-stage in vitro Biomarkern verwendet werden können. Im Zentrum dieses Analyse Ansatzes ist die Identifikation von Toxizität-spezifischen molekularen Prozesse, die geeignet sind i.) um den molekularen Mechanismus hinter Toxizität zu erklären und ii.) um robuste mRNA Expressionsprofile von Toxizität identifizieren. Dieser Workflow wird dann auf >1000 Genexpression-Microarrays angewandt.<br />Als zentrales Ergebnis dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass die beiden vorgeschlagenen Analyse Konzepte im Prinzip korrekt sind. Wir stellen die alternativen Verwendungen für MMF sowie die ermittelten Profile für in-vitro Toxizität vor.<br />

Drug Development for tackling human disease usually takes 10 to 20 years from the scientific discovery to the approved drug, and well above 90 percent of all investigates drug candidates fail to successfully complete clinical phase three. The main causes of this high attrition rate during drug development are twofold: some compounds fail as they do not cause the desired effect, while other fails as they cause effects which are harmful to the organism. Thus, drug development can be seen as a balancing act between efficacy and safety. In this work, we present Systems Biology analysis concepts for improving efficacy and safety assessment in drug development. To improve efficiency assessment, we propose a drug repositioning approach centered around literature mining. Given that scientific publications as well as publicly available descriptions of clinical trials hold information on various biomedical entities, such as drugs, disease and molecules, literature mining allows for an integrated analysis of all these entities. This approach is then used in an practical example to propose alternative uses for the immuno-suppressive drug Mycophenolate Mofetil (MMF). To improve early stage drug safety assessment, we designed a workflow to identify stable molecular signatures of toxicity, which can serve as a basis for deriving in vitro biomarkers of toxicity. At the core of this workflow lies the identification of toxicity-specific molecular processes ("UNITS"), which are used i.) to elucidated the mechanism underlying toxicity and ii.) to identify robust expression profiles of toxicity. We evaluated this workflow on 1000+ gene expression microarrays from diverse in vitro models challenged with toxic compounds.<br />As a central result of this work, we could demonstrate that both proposed analysis concepts are in principle valid for improving drug efficacy as well as safety. We present the novel indications for MMF as well as the identified profiles of in vitro toxicity.