Real-time characterization of bioprocesses

Abstract

Prozessverständnis ist für die Entwicklung von effizienten und robusten Bioprozessen wesentlich, denn das führt zu besserer Produktqualität, und außerdem zu ertragreicheren und stabileren Outputs der Prozesse. Diese Art von Prozessverständnis wird aus Information abgeleitet, die aus Daten von geeigneten Experimenten erhalten wird.<br />Prozessinformation, die als relevant identifiziert wird, wird benutzt, um das Wissen über den Prozess zu erhöhen. Behörden wie die FDA fördern und fordern wissenschaftliches Verständnis von Prozessen, beispielsweise durch die beiden Initiativen QbD (Quality by Design) und PAT (Process analytical technology), eher denn empirische Prozessentwicklung.<br />Es gibt eine ständig wachsende Anzahl von Methoden zur Sammlung von Daten in Bioprozessen, unter der Ausnutzung von verschiedenen chemischen und physikalischen Prinzipien zur Messung von Prozessvariablen, zum Beispiel klassische Variablen wie die Temperatur, das Reaktorvolumen, der pH-Wert und der gelöste Sauerstoff, aber auch weniger verbreitete Prozessvariablen, wie die Zellzahl oder auch die Biomasse, die Zellmorphologie oder Parameter, die in Zusammenhang mit der Zellphysiologie stehen, und die Konzentration von Substraten und Metaboliten. Diese Arbeit erforscht verfügbare Methoden für die quantitative Entwicklung von Prozessen geben, mit besonderem Fokus auf generische Methoden um die Biomasse in Echtzeit zu messen.<br />Daten sind in einem Bioprozess zahlreich vorhanden, aber das ist erst der Anfang. Die Daten müssen auf grobe Fehler geprüft werden und relevante Information, wie etwa spezifische Raten und Ausbeutekoeffizienten, muss extrahiert werden. Außerdem müssen Anforderungen für die Daten festgelegt werden, die für die Generierung von Prozessinformation verwendet werden. Diese Dissertation zeigt eine generische Vorgehensweise für diese Aufgaben.<br />Schlussendlich wird durch die Identifikation des Zusammenhangs zwischen Prozessinformation und Produktqualität oder Prozesseffizienz Prozessverständnis generiert. Dieses Wissen wird in der Kontrollstrategie verwendet, um den Prozess in die gewünschte Richtung zu steuern. In dieser Arbeit werden mehrere Beispiele für die Generierung von Prozesswissen vorgestellt.<br />

Process understanding is essential for the development of efficient and robust bioprocesses, leading to better product quality, and also higher and more stable process outputs. This kind of advanced process understanding is acquired from information generated from data from proper experiments. Process information identified to be relevant is analyzed to acquire knowledge on the process. Regulatory bodies such as the FDA support and enforce scientific process understanding rather than empiric process development for example with their QbD (Quality by Design) and PAT (Process analytical technology) initiatives. There is an ever increasing number of collectable data in bioprocesses, exploiting various chemical and physical principles to measure process variables e.g.: classical ones such as temperature, reactor volume, pH and dissolved oxygen, or also less common process variables such as cell number or biomass, cell morphology or physiology related parameters and concentrations of substrates and metabolites.<br />This thesis explores methods for quantitative process development, with special focus on generic methods to measure the biomass in real-time.<br />Data is abundant in a bioprocess, but data is only the start. The data has to be checked for gross errors and relevant process information, such as specific rates and yields, has to be extracted. Furthermore, requirements for the data, used to generate such information, are evaluated. This thesis describes a generic approach for these tasks.<br />Finally, process understanding is generated by setting process information in context with attributes related to product quality or process efficiency. This knowledge is used in the control strategy to steer the process in the desired direction. Several examples for the generation of knowledge are presented.<br />