HIV treatment models in mathematical epidemiology

Abstract

The international pandemic of human immunodeficiency virus(HIV) infection and acquired immunodeficiency syndrom (AIDS) is expanding rapidly, particularly in the developing countries. HIV is spreading especially quickly in sub--Saharan Africa and in Southeast Asia. Today aggressive treatment can preserve health and prolong life for HIV--positive patients. But the treatments are still unavailable to the overwhelming majority of HIV--infected people because of high drug prices, technical complexities related to the provision of health care, and conflict among stakeholders. Clearly, prevention remains the first line of defense against HIV/AIDS. The best solution would be prevention by an inexpensive vaccine, but no vaccine is in sight. Thus, for the time being, behavioral change remains the main way of fighting HIV transmission. Therefore, caring for the millions of people now living with the virus is an essential element of our reaction to the epidemic. According to UNAIDS drug prices dropped significantly in the course of the year 2001 and may therefore be widely distributed also in the devoloping countries. Thus, it is worth studying the effects that the wide use of antiretroviral can have on the spread of the disease, the size and growth of the affected population. Mathematical modelling has become an important tool in theoretical biology. The reasons for this fact are manifold: The model formulation process clarifies assumptions, variables, and parameters. The behavior of mathematical models can be analysed using mathematical methods and computer simulations. Modeling allows explorations of the effect of different assumptions and formulations, provides concepts such as threshold conditions, and is an experimental tool for testing theories and assessing quantitative conjectures. Epidemiological models can be used in comparing diseases in different populations, to theoretically evaluate, compare or optimize various prevention, therapy or control programs, and to assess the sensitivity of results to changes in parameter values. Nevertheless, we have to keep in mind that biological reality is complex and mathematical models are only caricatures of it. Deterministic models as used here are easier to analyse than stochastic models, but they do not sufficiently enough reflect the role of chance in disease spread and do not provide confidence intervals on results. In the present dissertation we try to model the spread of the disease human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) infection. HIV-1 predominantly infects CD4+T helper lymphocytes, which are essential to the appropriate functioning of the healthy immune system. According to the widely used CDC-classification an HIV infection is divided into three clinical categories, each of which can be further divided into three stages according to the CD4+T cell count. A patient's CD4+T cell level reflects the extent to which the disease has progressed, while the viral RNA level reflects the rate of progression. Thus both, the level of circulating virus (viral RNA) and the CD4+T cell level can be used as indicators for the stage of the infection. More detailed information on the functioning of the human immune system, the disease of HIV infection, and a global view on the epidemic of HIV infection is given in Chapter 1. In this thesis we are interested in the worst case scenario, where treated individuals do not reduce risky behavior. In Chapter 2 we formulate a model that incorporates therapy into a model proposed by Lin, Hethcote, van den Driessche. We analyse models formulated with population sizes and with proportional variables. A threshold value R_{mt} is derived for the model formulated with proportional variables by using a method proposed by van den Driessche and Watmough. We further construct a threshold value R_t for the model involving population sizes by using a Liapunov function approach and prove that solution paths approach a disease free equilibrium point in case R_t less or equal 1. The modified treatment reproduction number R_{mt} is interpreted as a basic reproduction number heuristically and compared to the treatment reproduction number R_t. We show that in the model formulated with proportional variables in the case R_t less or equal 1 either all solution paths approach a disease free equilibrium point or the total population dies out. For the model formulated with population sizes we define an endemic equilibrium point that is unique if R_t is above 1 and does not exist for R_t less or equal to 1. Models with two infectious stages are analysed in more detail. We prove existence, uniqueness and local stability of the endemic equilibrium points above the thresholds. In the model formulated with proportional variables also global stability of the endemic equilibrium is shown. In Chapter 3 we discuss the impact of the disease of HIV infection on the size and growth of the total population. Chapter 4 deals with computer simulations of the proposed models. Here different types of populations, with population growth described by exponential and logistic equations are considered. We compare the effects that an HIV epidemic with or without drug treament has in the staged progression models with three and six infectious stages formulated with both, population sizes and proportional variables. S. Blower states that incidence rates of HIV will fall as more HIV--positive individuals gain access to treatment (HAART), but that this public health benefit will only occur if the levels of risky behavior do not increase. Our simulations suggest that this is in general not the case. In the Appendix we give some more detailed mathematical results that are not crucial for the mathematical analyses. Further, we give an overview on the mathematical methods that are used in the qualitative analysis of the models. We also give detailed regional data on the HIV/AIDS epidemic in various countries.

Die vorliegende Dissertation beschaeftigt sich mit der Ausbreitung einer HIV-Epidemie in einer Population variabler Groesse und hat die Zielsetzung, moegliche Effekte des Einsatzes von antiretroviraler Therapie zu beschreiben. Die HIV und AIDS Epidemie hat in den Laendern suedlich der Sahara, dem am schlimmsten betroffenen Gebiet der Erde, bereits zu einer drastisch verringerten Lebenserwartung gefuehrt. Sinkende Medikamentenpreise ermoeglichen nun auch eine medizinische Versorgung betroffener Patienten in den Laendern der Dritten Welt. Die Fragestellung, ob und wie der Einsatz von antiretroviraler Therapie die Ausbreitung der Epidemie veraendert, spielt bei der Planung einer Strategie im Kampf gegen HIV eine grosse Rolle und ist somit hoechst aktuell. In der theoretischen Biologie werden immer haeufiger mathematische Modelle zur Beschreibung biologischer Zusammenhaenge verwendet. In der Einleitung werden die Vorzuege dieser Methode dargestellt und ihre Anwendung durch zahlreiche Literaturzitate belegt, die sich auf das Gebiet der mathematischen Modellierung einer HIV-Infektion sowohl vom immunologischen als auch vom epidemiologischen Standpunkt aus beziehen. Am Anfang von Kapitel 1, das den biologischen Grundlagen gewidmet ist, steht eine kurze Erklaerung der Funktionsweise des menschlichen Immunsystems. Es folgen Informationen ueber den Verlauf einer Infektion mit HIV, den Replikationszyklus von HIV und die uebliche Klassifizierung einer HIV-Infektion von der CDC (Centers for Disease Control). Zielsetzungen von antiretroviraler Therapie und Vakzinierung werden ebenso angesprochen wie Probleme, die sich bei der Anwendung vorhandener und der Entwicklung neuer Praeparate ergeben. Ein Ueberblick ueber die weltweite Verbreitung von HIV und AIDS beendet dieses Kapitel. In Kapitel 2 wird ein mathematisches Modell zur Beschreibung einer HIV Epidemie formuliert und analysiert. Es wird vorausgesetzt, dass die HIV-Infektion in n aufeinanderfolgenden Stufen ablaeuft. Diese Infektionsstadien koennen, aehnlich wie von der CDC vorgeschlagen, ueber die Viruslast im Blut definiert werden oder ueber die Menge an CD4+T Zellen, den von HIV am haeufigsten angegriffenen Immunzellen. Da erfolgreiche Therapie zu einer steigenden Anzahl an CD4+T Zellen und sinkender Viruslast fuehrt, nehmen wir in unserem Modell an, dass ein Infektioeser aus einem Stadium j durch erfolgreiche Therapie in die Stufe j-1 zurueckfaellt. Wir formulieren das Modell, ein System von n gewoehnlichen Differentialgleichungen, sowohl mit Individuenzahlen als auch mit Populationsanteilen als Parameter. Es werden zwei Schwellenwerte definiert und interpretiert, mit deren Hilfe wir Existenz- und (lokale und globale) Stabilitaetsaussagen ueber infektionsfreie und endemische Gleichgewichte gewinnen koennen. Stabilitaetsaussagen ueber das endemische Gleichgewicht gelingen nur im Modell mit zwei infektioesen Stufen. Wie eine HIV-Epidemie, unserem Modell zufolge, die Groesse und das Wachstum einer betroffenen Population veraendern kann, wird in Kapitel 3 eroertert. In Abhaengigkeit von der Groesse der Schwellenwerte koennen drei Faelle unterschieden werden. Die Epidemie fuehrt nur in einem Fall zu einer Reduktion der Wachstumsrate. Insbesondere kann HIV hier auch zum Aussterben einer Population fuehren, die vor dem Auftreten der Epidemie exponentiell waechst. In Kapitel 4 demonstrieren und interpretieren wir die Ergebnisse von Computersimulationen, die auf verschiedenen Populationstypen mit exponentiellem und logistischem Wachstum beruhen. Aus den Simulationen geht hervor, dass der Einsatz von Therapie den Einfluss der Epidemie auf das Wachstum der Bevoelkerung verringert. Im Fall, dass HIV zu einer Reduktion der Wachstumsrate fuehrt, zeigen die Simulationen, dass dieser Effekt weniger stark ist, wenn die Patienten medikamentoes behandelt werden. Weiters fuehrt die Anwendung therapeutischer Massnahmen in der Gruppe der Infizierten dazu, dass der Anteil der fruehen Infektionsstadien steigt und zugleich der Anteil der spaeten Stadien der Infektion, wo klinische Symptome gehaeuft aufreten, sinkt. Das bedeutet, dass Patienten, die entsprechende medikamentoese Behandlung Zekommen, laenger frei von Symptomen leben koennen. Allerdings zeigt sich, dass sich der Anteil der Infizierten an der Gesamtpopulation mit steigenden Therapieerfolgen erhoeht. Die Simulationen lassen jedoch auch erwarten, dass dieser Effekt durch Senkung des Risikoverhaltens ausgeglichen werden kann. Die optimale Strategie im Kampf gegen HIV scheint also eine Kombination aus Medikamenteneinsatz und Reduktion des Risikoverhaltens zu sein. Abschliessende Bemerkungen und Ideen fuer weiterfuehrende Untersuchungen finden sich in Kapitel 5. Im Anhang werden zusaetzliche mathematische Details angefuehrt, die aus unseren Ueberlegungen ableitbar, fuer nachfolgende Beweise jedoch nicht notwendig sind. Ausserdem werden die mathematischen Methoden zusammengefasst, welche fuer Beweisfuehrungen benoetigt aber dort nicht weiter erklaert werden. Darueber hinaus stellen wir im Anhang Datenmaterial ueber die weltweite Ausbreitung von HIV, sortiert nach Laendern in verschiedenen Regionen der Erde, zusammen.