Durch die Fortschritte in der Molekularbiologie und Informatik sind in den letzten Jahren computerunterstützte Verfahren auch bei der Erforschung neuer Arzneimittel immer beliebter geworden. Virtual Screening ist ein solches Verfahren, bei dem 3D Pharmacophorefilter angewendet werden, um eine Vielzahl von chemischen Mitteln virtuell daraufhin zu überprüfen, ob sie eine gewisse biologische Aktivität im menschlichen Körper hervorrufen. Die Gefahr dabei ist allerdings, dass unerwünschte Nebenwirkungen zu wenig in Betracht gezogen werden. Moderne Ansätze lösen das Problem, indem sie chemische Substanzen auf mehrere biologische Aktivitäten überprüfen. Dieses Verfahren, das "Activity Profiling" genannt wird, erschwert allerdings die Analyse der Testergebnisse, da die Ergebnismenge drastisch ansteigt.
Diese Masterarbeit beschäftigt sich mit der Visualisierung von solchen Ergebnissen. Zunächst werden die Quelldaten und Ergebnisdaten des Virtual Screening Prozesses im Rahmen aktueller Screeningverfahren beschrieben. Dabei wird vor allem der Vergleich zu Verfahren, bei denen chemische Mittel reell getestet werden, betrachtet und die Möglichkeit, virtuelles Screening mit dem reellen Ansatz zu kombinieren, erläutert.
Visualisierung stellt einen weiteren Schwerpunkt dieser Arbeit dar. Diverse Visualisierungstechniken und deren Anwendbarkeit werden speziell bei dieser Problemstellung genauer unter die Lupe genommen. Außerdem werden Anwendungen, die sich bereits mit dieser Problemstellung auseinandergesetzt haben, analysiert, um Vor- und Nachteile der jeweiligen Anwendung zu ermitteln. Usability wird dabei durch Benutzerfeedback beurteilt.
Aufbauend auf die gewonnenen Erkenntnisse wird im Rahmen dieser Masterarbeit eine Softwareanwendung entwickelt, die einerseits Aktivitätsprofile visuell darstellt und andererseits eine effektive Benutzerinteraktion ermöglicht. Die graphische Darstellung ist mittels OpenGL implementiert, um die Hardwarebeschleuningung durch die Grafikkarte auszunützen. Da der Screening Prozess sehr lange dauern kann, ist es erforderlich, einen Weg zu finden, um diesen Prozess zu beschleunigen. Aus diesem Grund wird eine Schnittstelle zum Screening Prozess zur Verfügung gestellt, die es möglich macht, den Screening-Client beispielsweise gegen eine effizienter Lösung oder eine verteilte Anwendung auszutauschen. Eine weitere Eigenschaft der Applikation im Zusammenhang mit dem Screening Prozess ist, dass der Benutzer/die Benutzerin stets über den Status des Prozesses und über neue Ergebnisse informiert wird. Die Ergebnisse werden unter anderem in einer Heatmap, die zusätzlich mit Höheninformationen ausgestattet ist, dargetstellt. Die Heatmap erlaubt dem Benutzer/der Benutzerin Ergebnisse, die nicht von Interesse sind, zu filtern. Um eine bessere Einsicht in diese komplexen Daten zu ermöglich, bietet die Anwendung mehrere Sichten (Views), die durch moderne Linking and Brushing Techniken miteinander gekoppelt sind.
After recent advances in molecular biology and informatics computer-based techniques got more and more popular in pharmaceutical research. Virtual screening using 3D pharmacophore filters has become a modern approach in computational drug discovery that is used to filter chemical libraries according to their simulated affinity to a specific biological target. Typically, several molecules are tested against a single model in order to predict, whether they show a specific biological activity. In the case of screening against a single biological target, the main risk in drug development, off-target effects (or side effects) are often neglected. Therefore, recent approaches screen molecules against several targets ("activity profiling").
However, when screening of several thousand compounds is performed against several targets, the resulting amount of data is huge and difficult to analyze.
The current work focuses on the visualization of the filtering results, i.e. the affinity of several molecules against several targets. The data source used for virtual screening as well as the results are first described and analyzed in the context of existing screening methods.
Additionally the relationship between virtual screening and large-scale biological testing, where large libraries of chemicals are physically screened against a biological target is discussed. It is also described how these techniques may be combined in visualizing results. Different established visualization methods are described and compared. Already existing visualization techniques are analyzed and discussed in terms of their applicability to this specific problem, especially focusing on the advantages and disadvantages of each approach. Usability is evaluated based on the feedback of members of the Institute of Pharmacy of the Leopold-Franzens-University of Innsbruck.
Based on these insights, a novel visualization program is developed that on the one hand displays activity profiles, and on the other hand allows for user-effective interactive exploration of the displayed results. The visualization is implemented in OpenGL, taking advantage of hardware-accelerated real-time rendering, and providing an interface to the pharmacophore screening process. This very time consuming process makes it necessary to distribute the screening and permanently display the status of available and new incoming data. The resulting activity profiles are displayed in a heat map including height information allowing the user to set filters for the target affinities in a comfortable way, which are separated into different adaptable categories, like therapeutical or pharmacological class, medical indication, and target type.
Furthermore, the program provides other views including a selectable list of target-molecule matches, which gives an overview of the selected hits and a detailed view showing the mapping details of a specific target with respect to a molecule. These views focus on user interaction, which is integrated using linking and brushing techniques and allows the user to explore the connection between targets and molecules.
