Analytical investigation of the thyroid set-point theory based on mathematical modeling and stability analysis

Abstract

Die Schilddrüse bildet zusammen mit dem Hypothalamus und der Hypophyse ein geregeltes System, den HPT Komplex, das durch die gegenseitige Beeinflussung der jeweiligen Hormone reguliert wird. Das dynamische System erhält ein körpereigenes Gleichgewicht aufrecht, den so genannten Set-Point, das bei jedem Menschen individuell ist. Die Bestimmung der richtigen Medikamentendosierung für Personen mit Schilddrüsenerkrankungen erfordert daher mehrere ärztliche Behandlungstermine. Um den Behandlungsprozess zu verkürzen und weitere Informationen über die Systemdynamik zu gewinnen, ist eine validierte theoretische Beschreibung des Set-Points erforderlich. Die mathematische Modellierung des HPT Komplexes ist daher ein wichtiges Forschungsgebiet, das mehr Informationen über die gegenseitige hormonelle Beeinflussung und die Bestimmung des endogenen Gleichgewichts liefert. In dieser Arbeit werden zwei ausgewählte mathematische Modelle näher analysiert. Darüber hinaus werden zwei theoretische Ansätze zur expliziten Bestimmung des Set-Points auf beide Modelle angewandt. Die beiden Ansätze basieren auf der maximalen Krümmung der Reaktionsfunktion der Hypophyse und dem optimalen Gain-Faktor bei der Darstellung des HPT Komplexes als geschlossenes Feedback-System. Da beide mathematischen Modelle das System in Form von Differentialgleichungen beschreiben, wird eine qualitative Analyse durchgeführt, um den Set-Point mit Gleichgewichtspunkten und dem jeweiligen Stabilitätsverhalten in Beziehung zu setzen. In diesem Zusammenhang kann nachgewiesen werden, dass der Set-Point einem zugehörigen global asymptotisch stabilen Gleichgewichtspunktentspricht. Im Zuge der Modellkalibrierung werden die in dieser Arbeit gewonnenen theoretischen Erkenntnisse mit den tatsächlichen Hormonverläufen von Patienten auf Basis der im AKH Wien erhobenen Daten verglichen und so das Modell validiert. Die Daten wurden im Zuge der Zusammenarbeit mit der Medizinischen Universität Wien (MUW) für diese Arbeit zur Verfügung gestellt.

The hypothalamus together with the pituitary and the thyroid gland forms a controlled system, the HPT complex, which is regulated by the mutual influence of the respective hormones.The system maintains an endogenous equilibrium, the so-called set-point, which is individual for each person. Determining the correct medication dosage for patients with thyroid disorders therefore requires several doctoral appointments. In order to shorten the treatment process and gain further information about the system dynamics, a validated theoretical description of the set-point is required. Therefore, mathematical modeling of the HPT complex is an emerging field of research that provides more information about the mutual hormonal influence and the determination of the endogenous balance. In this work, two selected mathematical models presented in the literature are analyzed in more detail. In addition, two theoretical approaches for the explicit determination of the set-point coordinates are applied to both models. The two approaches are based on the maximum curvature of the pituitary response function and the optimal gain factor when representing the HPT complex as a closed feedback system. Since both mathematical models describe the system in terms of differential equations, a qualitative analysis is conducted to relate the set-point to equilibrium points and the respective stability behavior. In this context, it can be proven that the set-point corresponds to a respective globally asymptotically stable equilibrium point. In the course of model calibration, the theoretical findings obtained in this work are compared with the actual hormone progression of patients based on data collected at the Vienna General Hospital. The data was provided for this work in the course of a cooperation with the Medical University of Vienna (MUW).