Interleaved TMS-fMRI based dosing for treatment of depression

Abstract

Transcranial magnetic stimulation (TMS) on a target in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is an FDA approved treatment option for major depression disorder (MDD). While generally highly effective some patients do not respond adequately. Recent studies propose the orbitofrontal cortex (OFC) as alternative stimulation site. Specifically the targets AF8 and F8 are in the focus for further research due to their strong functional connectivity to the subgenual cingulate cortex (sgACC), a region implicated in depression. The neural mechanisms of response to OFC-TMS, however, are not well characterized. Given that the targets in OFC are still very much unexplored, many questiones have to be tackled to perform TMS-fMRI. Starting with the right settings for stimulation in the MRI bore, positionings of coils have to be optimized as well as a close examination of the signal quality in the examined brain regions will be done. Additionally, the huge variability in scalp to cortex distance in the region of the OFC (above the eyes), demands for a detailled investigation of the electric field induced in the brain. This investigation can be done by simulating the electric field using a software tool. In this thesis investigations on the technical feasibility and optimization of interleavedTMS-fMRI (functional magnetic resonance imaging) for assessment and dosing these alternative targets are conducted. The thesis is constructed into two parts: Part I provides a comprehensive physical and technical background on nuclear magnetic resonance (NMR), MRI, TMS, and the principles of their integration. Part II presents experimental data from fMRI acquisitions with TMS stimulation on AF8 and F8, including the development of coil positioning strategies, evaluation of artifact suppression through trigger delay modulation, and electric field simulations using SimNIBS. With the findings of this thesis the use of interleaved TMS-fMRI for targeted stimulation of the OFC is supported and the potential for individualized depression treatment approaches is highlighted. Future studies can be encouraged and the validation of the new targets in the OFC region using a broad group of subjects will be a following step.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS) auf ein Ziel im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) ist eine von der FDA zugelassene Behandlungsmethode für Major Depression Disorder (MDD). Obwohl die Methode allgemein als sehr wirksam gilt, sprechen manche Patient*innen nicht ausreichend darauf an. In früheren Studien wird der orbitofrontale Kortex (OFC) als alternatives Stimulationstarget vorgeschlagen. Insbesondere die Targets AF8 und F8 stehen im Fokus weiterer Forschung, da sie eine starke funktionelle Konnektivität mit dem subgenualen cingulären Kortex (sgACC) aufweisen – einer Region, die eng mit Depression in Verbindung gebracht wird. Die neuronalen Wirkmechanismen einer OFC-TMS sind jedoch bislang kaum charakterisiert. Da die Targets im OFC noch weitgehend unerforscht sind, ergeben sich viele offene Fragen für die Durchführung von TMS-fMRI an dieser Kopfregion. Dazu gehören die Wahl geeigneter Stimulationsparameter im Magnetresonanz Tomographie (MRT)-Umfeld, die Optimierung der Spulenpositionierung sowie eine genaue Untersuchung der Signalqualität in den relevanten Hirnregionen. Zusätzlich erfordert die große Variabilität des Abstands zwischen Kopfhaut und Kortex im Bereich des OFC (oberhalb der Augen) eine detaillierte Analyse des im Gehirn induzierten elektrischen Feldes, was mithilfe von Simulationssoftware erfolgen kann. In dieser Diplomarbeit werden Untersuchungen zur technischen Umsetzung und Optimierung von gleichzeitig durchgeführten TMS und fMRI (funktionelle Magnetresonanztomographie) zur Bewertung und Dosierung dieser alternativen Targets durchgeführt. Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile: Teil I bietet einen umfassenden physikalischen und technischen Hintergrund zu Kernspinresonanz (NMR), MRT, TMS und deren Integration. In Teil II werden die experimentellen Daten aus fMRI-Messungen mit TMS Stimulation auf AF8 und F8 vorgestellt. Dazu werden Spulenpositionierungsstrategien entwickelt, Artefakte und Modulation von Parametern zu deren Unterdrückung ausgewertet, sowie elektrische Felder im Gehirn mithilfe von SimNIBS zur Modellierung und Optimierung des induzierten Feldes simuliert. Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Anwendung von gleichzeitig durchgeführten TMS und fMRI zur gezielten Stimulation des OFC und unterstreichen das Potenzial für individualisierte Therapieansätze bei Depression. Künftige Studien sollen die Validierung dieser neuen Targets im OFC mit großen Probandengruppen weiterverfolgen und Stimulationsabläufe für die Targets AF8 und F8 verbessern.