A systematic approach to unravel the impact of complex raw material on biopharmaceutical processes

Abstract

Biopharmazeutische Prozesse besch aftigen sich mit der Umwandlung verschiedener Rohmaterialienin wertvolle Produkte mit Hilfe biologischer Katalysatoren. Hohe Produktivit at unterEinhaltung der Produktqualit at stellt die Voraussetzung f ur jeden Produktionsprozess dar.Diese wird durch Prozessvarianz beeinusst, die verschieden Ursachen haben kann, wie etwa diebiologischen Variabilit at, die eingesetzten Rohmaterialien oder die Prozessparameter. Um diefestgelegte Produktqualit at garantieren zu k onnen, bedarf es der Untersuchung dieser Prozessvarianzen.Dies wird auch von regulatorische Beh orden, wie der FDA, verlangt und in Richtlinienfestgehalten.Eine Teilaufgabe ist die Bestimmung kritischer Materialattribute (CMAs). Abgesehen vonchemisch denierten Rohmaterialien, werden h aug komplexe Rohmaterialien in Bioprozesseneingesetzt, da diese zu einer kosteng unstigen Produktivit atssteigerung f uhren k onnen. Andererseitsbeeinussen diese auch die Robustheit des Prozesses durch ihre hohe Lot-zu-Lot Variabilit at. Daher ist die Untersuchung dieser Rohmaterialien essentiell um den regulatorischenRichtlinien nachzukommen und die Ursachen f ur Prozessvarianzen zu identizieren und zu beheben.In dieser Arbeit wird ein systematischer Ansatz vorgestellt, um die Auswirkungen von komplexenRohmaterialien auf Bioprozesse zu untersuchen, welcher in drei Hauptteile gegliedertwerden kann: i) Die Entwicklung von passenden analytischen Methoden, welche eine robusteAufschl usselung der Rohmaterialzusammensetzung erm oglichen. ii) Eine detaillierte Charakterisierungdes Rohmaterials, sowie die Ermittlung von Rohmaterial-spezischen Eigenschaften.iii) Die Anwendung von datengetriebenen und mechanistischen Modellen, um Wissen uber dieInteraktionen zwischen Rohmaterial und dem Prozess zu generieren.Diese Arbeit zeigt, dass komplexe Rohmaterialien nicht zu vernachl assigende St orvariablen darstellen, welche Raumf ur Prozessoptimierung bieten. komplexe Rohmaterialen mittels robuster analytischer Methoden charakterisiert werdenk onnen, was wiederum einen Einblick in die Lot-zu-Lot Variabilit at erm oglicht. die Untersuchung und Charakterisierung von Rohmaterial-spezischen Eigenschaften dasProzessverst andnis verbessern kann, gezeigt am Beispiel von Freisetzungskinetiken ausMaisquellwasser. datengetriebene Modelle gute Hilfsmittel darstellen, um Entscheidungen uber ein Akzeptanzkriteriumf ur die Eingangskontrolle von Rohmaterialien zu treen. mechanistische Modelle mit Rohmaterial-spezischen Eigenschaften erweitert und zurGenerierung von Prozesswissen herangezogen werden k onnen, was wiederum Prozessoptimierungerm oglicht.Die Arbeit stellt die Basis f ur die Etablierung von Monitoring und Kontrollstrategien bezogenauf komplexe Rohmaterialien dar. Die entwickelten Methoden werden zu Produktionsprozessenmit h oherer Produktivit at bei gleichbleibender Produktqualit at f uhren.

Biopharmaceutical processes deal with the conversion of different raw materials into valuable products by means of a biological catalyst. Requirements for each production process are high productivity and a postulated product quality. These are affected by certain sources of variance such as the biological variability, applied raw materials and process parameters. Regulatory authorities, such as the FDA, have established guidelines that demand the investigation of process variability in order to guarantee product quality. One subtask is the identification of critical material attributes (CMAs). Apart from chemically defined raw materials, complex raw materials are widely used in bioprocesses as they increase process performance at low cost. Otherwise these raw materials are often of biological origin, thus underlie a high lot-to-lot variability, which impairs process robustness. Hence, examination of raw materials is essential to fulfill regulatory guidelines and to identify process disturbances to reduce process variability. Within the thesis, a systematic approach for identifying the impact of complex raw materials on bioprocesses is presented, that can be divided in three main tasks: i) The development of adequate analytical methods that deliver information about the composition of raw material in a robust manner. ii) In-depth characterization of raw material and identification of raw material specific features and challenges. iii) Application of data-driven and mechanistic models for generation of knowledge with respect to the interaction of raw material and process performance.