Studies on spherical agglomeration of pharmaceutical model substances

Abstract

Spherical Agglomeration of Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) in the pharmaceutical industry was developed by Kawashima et al. in 1982. They defined this technique as the direct transformation of crystals into a compacted spherical form during crystallization. Due to improved flowability and compactability the process received great attention in the formulation industry. However, there is no systematic understanding of the mechanisms of formation of spherical agglomerates. The process is highly dependent on the system observed, and only few general guidelines exist to assure formation of these spherical agglomerates. The aim of this thesis was to elucidate the conditions of formation of spherical agglomerates and to develop a process strategy to determine whether spherical agglomeration is likely to take place. Furthermore, some guidelines were to be created to assure spherical agglomeration during crystallization processes. A comprehensive literature study for a systematic approach of existing techniques was accomplished. The experimental work was carried out using two model substances. The first part of the thesis deals with solubility studies and crystal modifications using powder diffraction and single crystal analysis. In the second part, conditions of formation of spherical agglomerates were investigated. Optimization was performed considering the most promising processes. In-process control was carried out using Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) and Particle Vision and Measurement (PVM) technology. The last part focusses on the developed guidelines for spherical agglomeration.

Die sphärische Agglomeration von Wirkstoffen in der pharmazeutischen Industrie wurde 1982 von Kawashima et al. entwickelt. Sie beruht auf der direkten Überführung von Kristallen in eine kompakte sphärische Form während des Kristallisationsprozesses. Aufgrund der verbesserten Fließeigenschaften und Kompressibilität der resultierenden Agglomerate ist diese Technik für den Einsatz in der Formulierungsindustrie von großem Interesse. Jedoch stellte sich heraus, dass es keine Systematik hinter dem Prozess der sphärischen Agglomeration gibt. Die Bildung der Agglomerate ist stark von dem untersuchten System abhängig. Es existieren wenige literaturbekannte Richtlinien zur Erstellung solcher Agglomerate. Ziel dieser Arbeit war es, einen Prozess zu entwickeln, der es ermöglicht festzustellen, ob sphärische Agglomerate von der Zielsubstanz hergestellt werden können. Weiters sollten Richtlinien für das erfolgreiche Durchführen einer sphärischen Agglomeration erstellt werden. Es wurde eine ausführliche Literaturrecherche unternommen, um die bereits bestehenden Verfahren systematisch zu erfassen. Die Arbeit selbst wurde anhand von Modellsubstanzen durchgeführt. Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit umfassenden Löslichkeitsuntersuchungen und Aufklärung der Kristallmodifikationen über Pulverdiffraktometrie und Einkristallstruktur-analyse. Der zweite Teil behandelt die Untersuchung der Bedingungen zur Bildung von sphärischen Agglomeraten anhand verschiedener literaturbekannter Prozesse. Weiters wurde eine Optimierung der vielversprechendsten Prozesse vorgenommen. Die Inprozesskontrolle fand über Focused Beam Reflectance Measurement (FBRM) und Particle Vision and Measurement (PVM) statt. Abschließend wurde ein Prozess, sowie Richtlinien zur Herstellung der sphärischen Agglomerate entwickelt.