Mathematical modeling for new insights into epidemics by herd immunity and serotype shift

Abstract

Motivation: Die Simulation und Berechnung von Epidemien hat eine lange Tradition in der Mathematik, aber auch in anderen Wissenschaften.<br />Dominierten früher noch einfache Laborversuche und Modelle, werden die Simulationen durch steigende Rechenleistungen der Computer und Verfügbarkeit von umfassenderen Daten zunehmend komplexer und detaillierter. Dadurch können Fragestellungen untersucht werden, deren Betrachtung bisher nicht möglich war.<br />Ziele und Methoden: Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung, Definition und Interpretation von dynamischen Effekten bei der Ausbreitung von Epidemien unter Verwendung verschiedener Modelle.<br />Wesentlich ist dabei der gezielte Einsatz und Vergleich von agentenbasierten Modellen, welche die Ausbreitung der Krankheit als Folge von Übertragungen von Mensch zu Mensch simulieren und Markov-Modellen, die auf stochastischen Prozessen basieren. Während erstere durch ihre Struktur in der Lage sind, reale Effekte zu erzeugen, verwenden letztere vorgegebene Übergangswahrscheinlichkeiten und erlauben daher keine Rückkopplungs-Effekte.<br />Ergebnisse: Einfache Epidemien bestehen aus einem einzelnen Erreger, welcher sich in einer Bevölkerung ausbreitet. In komplexeren Fällen treten mehrere Arten eines Erregers, sogenannte Serotypen, auf, die miteinander in Konkurrenz stehen und sich gegenseitig in ihrer Ausbreitung behindern. Interventionen gegen derartige Epidemien, beispielsweise durch Impfungen, haben im Allgemeinen nichtlineare Effekte zur Folge. Dieses nichtlineare Systemverhalten wurde in der Realität in der Vergangenheit regelmäßig beobachtet und dokumentiert und tritt auch im agentenbasierten Modell auf. Ein wichtiger Effekt in diesem Zusammenhang ist die Herdenimmunität, die den Vorteil einer Impfstrategie für ungeimpfte Personen beschreibt. Im Fall konkurrierender Serotypen kann es durch Impfungen außerdem zu einer Änderung der Kräfteverhältnisse der Serotypen kommen, welche als Serotypenverschiebung bezeichnet wird. Durch geeignete, flexible Definitionen sind aussagekräftige Interpretationen dieser Phänomene möglich, die zusätzliche Erkenntnisse über die Ausbreitung von Epidemien liefern. Markov-Modelle sind aufgrund vorgegebener Übergangswahrscheinlichkeiten nicht in der Lage, derartige Effekte zu erzeugen und liefern daher vom agentenbasierten Modell abweichende Ergebnisse.<br />Durch Berücksichtigung von Herdenimmunität und, im Fall konkurrierender Serotypen, auch Serotypenverschiebung im Markov-Modell können allerdings die Ergebnisse des agentenbasierten Modells erreicht werden. Dieser Zusammenhang wird anhand einiger Testfälle gezeigt und lässt sich auch analytisch nachweisen.<br />Fazit: Die Definitionen in dieser Arbeit sind hinreichend flexibel, sodass sie sowohl bei Modellen als auch unter Laborbedingungen und bei realen Epidemien verwendbar sind. Es zeigt sich deutlich, dass agentenbasierte und Markov-Modelle unterschiedliche Resultate liefern, welche allerdings erklärt und quantitativ dargestellt werden können. Die Ergebnisse führen zu dem Schluss, dass Herdenimmunität und Serotypenverschiebung die Gesamtheit aller dynamischen Effekte darstellen, die durch Interventionen gegen Epidemien verursacht werden.<br />Durch die entwickelten Methoden und gewonnenen Erkenntnisse werden die Auswirkungen von Impfstrategien besser verständlich und können potentiell genauer prognostiziert werden. Darüber hinaus liefern sie Hinweise, wie ein Modell beschaffen sein muss, um eine konkrete Epidemie bestmöglich zu simulieren und um Impfungen und andere Maßnahmen korrekt und valide abschätzen zu können. Agentenbasierte Modelle sind empfehlenswert aufgrund ihrer Modellierung von realen Strukturen und ihrer Fähigkeit, entstehendes Verhalten darzustellen. Markov-Modelle dagegen sind nur bedingt und in wenigen Situationen zur Simulation ansteckender Krankheiten geeignet.<br />

Motivation: Models for simulation of epidemics have a long tradition in the field of mathematics and other sciences. In the past, simple laboratory experiments and models were mainly used. But today, simulations are getting more complex and detailed due to increasing calculation power of computers and availability of more comprehensive data. Hence it is possible to consider questions that could not be examined before.<br />Goals and methods: The aim of this work is to examine, define and interpret dynamic effects on the spread of epidemics through the use of different models. This approach is heavily based on the deliberate application of agent based models, which simulate the spread of a disease as a consequence of transmission from person to person, and Markov models, which are based on stochastic processes. Thanks to its structure, the former approach is able to create real effects, while the latter approach uses given transition probabilities, and hence is not able to produce feedback effects.<br />Results: Simple epidemics consist of a single pathogen that spreads among a population. In more complex cases, several types of the pathogen, which are called serotypes, occur. Often they are in competition and interfere with each other in their propagation.<br />Interventions against such epidemics, for example by vaccinations, generally cause nonlinear effects. This nonlinear system behavior has been observed and documented several times in the real world and also occurs in agent based models. One important effect in this context is herd immunity which describes the benefit of unvaccinated people by a vaccination strategy. In case of competitive serotypes, vaccinations might additionally change the balance of powers of serotypes, which is called serotype shift. Suitable, flexible definitions allow meaningful interpretations of these phenomena that provide additional information on the spread of epidemics. Markov models do not allow generating such effects due to given transition probabilities, hence their results differ from the ones of the agent based model. By taking into consideration the herd immunity and, in case of competitive serotypes, also the serotype shift, the results of the Markov model can be corrected so that they match the agent based model. This relationship is demonstrated in representative test cases and is also proved analytically.<br />Conclusions: The definitions in this work are sufficiently flexible so that they can be used for models as well as for experiments under under laboratory conditions as well as on real epidemics. The differences between agent based and Markov models are obvious but it is possible to explain them clearly and quantitatively. This leads to the conclusion that herd immunity and serotype shift cover all dynamic effects that are caused by interventions against an epidemic.<br />By the developed methods and gathered insights, the consequences of vaccination strategies become more understandable and can potentially be predicted more accurately. Furthermore, they lead to hints on how a model needs to be set up so that it simulates epidemics best and can be used to assess the impact of vaccinations and other interventions correctly and validly. Agent based models seem to be suitable because of their real world structure and their ability to capture emerging behavior. Markov models, in contrast, are useable only in limited situations and under restrictive assumptions for simulation of infectious diseases.