Title: Molecular surface comparison - a versatile drug discovery tool
Language: English
Authors: Hofbauer, Christian 
Qualification level: Doctoral
Advisor: Lohninger, Hans
Issue Date: 2004
Number of Pages: 103
Qualification level: Doctoral
Abstract: 
Bei der Suche nach potentiellen Wirkstoffen für spezifische Proteine ist es wichtig die Struktur des Proteinrezeptors zu kennen.
Neben der dreidimensionalen atomaren Zusammensetzung sind Oberflächendarstellungen besonders geeignet, die Form eines Moleküls wiederzugeben. Zusätzlich lässt sich die Verteilung verschiedener chemischer Eigenschaften auf Moleküloberflächen sehr intuitiv darstellen und für optische Vergleiche einsetzen. Um die Analyse großer Substanzdatenbanken zu erleichtern, ist es notwendig die Suche nach ähnlichen Motiven auf Moleküloberflächen zu automatisieren. In dieser Arbeit wird das Computerprogramm SURFCOMP vorgestellt, das die Oberflächen verschiedener chemischer Verbindungen vergleichen kann.
Da die Anzahl der Elemente einer Moleküloberfläche viel höher ist als die Anzahl der Atome und Bindungen im Molekül, ist es notwendig eine kompakte Darstellung zu wählen. In SURFCOMP werden dazu kritischen Punkte verwendet, die entweder an der Spitze einer konvexen oder am Boden einer konkaven Region liegen. Mit diesen Punkten wird ein Assoziationsgraph gebildet, der alle potentiell ähnlichen kritischen Punktpaare beider Oberflächen enthält. Mit Hilfe von Filtern werden jene Paare eliminieren, die entweder aus chemischer oder geometrischer Sicht nicht zusammenpassen. Zuletzt werden gemeinsame Motive mit Hilfe einer Cliquensuche erkannt. Die detektierten Ähnlichkeiten sind überwiegend lokaler Natur. Um ein umfassendes Bild aller Gemeinsamkeiten auf beiden Oberflächen zu erhalten wird eine hierarchische Clusteranalyse aller lokalen Ähnlichkeiten durchgeführt.
Mit SURFCOMP konnte zunächst die Orientierung von acht verschiedenen Inhibitoren im Rezeptor von Thermolysin erfolgreich reproduziert und durch den Vergleich mit bereits publizierten Programmen belegt werden.
Außerdem wurden die Auswirkungen unterschiedlicher Typen von Moleküloberflächen und Konformationsänderungen der Moleküle getestet.
SURFCOMP konnte auch erfolgreich zum Vergleich von Proteinoberflächen eingesetzt werden.

Analysis of the distributions of physicochemical properties mapped onto molecular surfaces can highlight important similarities between compound classes, contributing to rational drug design efforts.
This thesis will present SURFCOMP, a method that uses a combination of graph theory, computer vision and computational chemistry to detect local surface similarities between small and medium sized molecules.
Because of the large number of elements on a molecular surface, a simplified representation is needed. SURFCOMP uses only a set of critical points (corresponding to "hills" and "valleys" on the surface), augmented by their surrounding surface patches. Among all possible point pairs those are selected that show sufficient chemical similarity and comparable curvature patterns. Equal distances and angles between combinations of similar pairs are checked to be within certain boundaries to form an association graph that is simple enough for clique detection. The cliques represent the local surface similarities. Finally the alignments can be clustered to reveal a picture of the total surface similarity between the two molecules.
The method was tested with a dataset of eight thermolysin inhibitors and recovered the correct alignments of the compounds bound in the active sites. The results were in good agreement with other published data.
Furthermore effects of different surface types and conformational changes of the molecules were investigated. Finally SURFCOMP was successfully applied to the comparison of protein active sites by means of spherical site selection and a scoring scheme that allows a fast identification of similar surface regions.
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-12034
http://hdl.handle.net/20.500.12708/9539
Library ID: AC04328326
Organisation: E164 - Institut für Chemische Technologien und Analytik 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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