Synthesis of steroid long-term metabolites with rearranged D-ring fragments

Abstract

In der hier vorliegenden Arbeit wurden im Urin vorkommende Metaboliten der steroidalen Dopingmittel Metandienon, Dehydrochlormethyltestosteron (DHCMT), Oxandrolon, Oxymetholone, Stanozolol und Oxymesteron synthetisiert und mit den Substanzen in Ausscheidungsversuchen verglichen. Besonderer Fokus der Arbeit lag dabei auf der Strukturaufklärung neuer Langzeitmetaboliten (LTM) mit umgelagertem C/D-Ring. A-Ring Funktionalitäten der Langzeitmetaboliten von DHCMT, Oxandrolon, Oxymetholon und Oxymesteron wurden zuerst installiert. Dies ist gefolgt von einer Kaskade bestehend aus Methylenierung nach Takai-Lombardo, Epoxidierung und Wagner-Meerwein-Umlagerung um die Produkte mit 17-hydroxymethyl-17-methyl-18-nor Fragmenten zu erreichen. Diese Umlagerung wurde auch für die Synthese der epimeren 17-hydroxymethyl-17-methyl-18-nor Produkte eingesetzt. Von bereits bekanntem 20OH-NorMD (Metandienon LTM) und Stanozolol wurden die Glucuronidkonjugate mithilfe unterschiedlicher Glykosylierungsstrategien synthetisiert. Alle erhaltenen potentiellen Metaboliten wurden mit Ausscheidungsversuchen verglichen und vollständig charakterisiert.

The goal of this work was the synthesis of human urinary metabolites of the steroidal doping agents metandienone, dehydrochloromethyltestosterone (DHCMT), oxandrolone, oxymetholone, stanozolol and oxymesterone and comparison with excretion studies. Special focus was put on the structural elucidation of newer long-term metabolites (LTM) with rearranged C/D-ring moieties. A-ring functionalization of DHCMT, oxandrolone, oxymetholone and oxymesterone long-term metabolites was prioritized for the syntheses, followed by a cascade of Takai-Lombardo methylenation, epoxidation and Wagner-Meerwein rearrangement to arrive at products with the 17-hydroxymethyl-17-methyl-18-nor fragment. The rearrangement was also used for the synthesis of 17-hydroxymethyl-17-methyl-18-nor products. Glucuronide conjugates of 20OH-NorMD (metandienone LTM) and stanozolol were prepared using Schmidt and modified Königs-Knorr glycosylation conditions. All putative metabolites synthesized were compared with excretion study samples and fully characterized.