Indium mediated acyloxyallylation of aldoses – Systematic study and target-oriented synthesis

Abstract

Die Indium-vermittelte Acyloxyallylierung (IMA) von Aldosen wurde 2005 von Madsen et al. eingeführt und stellt ein wertvolles Werkzeug für die Verlängerung von reduzierenden Zuckern um zwei Kohlenstoffatome (nach Ozonolyse) dar. Während die IMA zu vier möglichen Diastereomeren führt, war das hauptsächlich beobachtete Isomer das Produkt mit Lyxo-Konfiguration, das eine syn-Orientierung in Bezug auf die ehemalige 2-OH-Gruppe und eine anti-Addition an den Aldehyd darstellt. Die Forschungsgruppe entwickelte bereits eine zielgerichtete Synthese von L-Glycero-D-Manno-Heptose unter Ausnutzung des bereits beschriebenen primär gebildeten Isomers. Im Zuge dieser Arbeit war aber auch eine erste Identifizierung der anderen drei Diastereomere möglich. Im Anschluss daran untersuchten Draskovits et al. die IMA von ungeschützten und 2,3-O-Isopropyliden-geschützten Tetrosen methodisch eingehend, wobei sich eine ausgeprägte Diastereodivergenz ergab, je nachdem ob eine Schutzgruppe verwendet wird oder nicht. Es wurde festgestellt, dass die Stereochemie der Produkte mit der Chelatbildung an der 2-OH-Gruppe zusammenhängt, aber unabhängig von der Konfiguration des Ausgangsmaterials ist. Diese Studie wurde nun auf die allgemein zugängliche Klasse der geschützten Zuckeraldehyde ausgedehnt, und die Zusammensetzung des Produktgemischs der IMA mit Ausgangsstoffen, die eine Vielzahl von häufig verwendeten Schutzgruppen tragen, wurde untersucht.Eine Familie von ribo-konfigurierten geschützten Zuckeraldehyden wurde erfolgreich hergestellt und dem IMA unterzogen. Der Einfluss der verschiedenen Schutzgruppen auf das Diastereomerenverhältnis wurde anhand der 1H-NMR-Spektren der erhaltenen Produktgemische nach vollständiger Entschützung bestimmt. Im Rahmen der Untersuchung wurde tatsächlich eine Diastereodivergenz festgestellt, je nachdem, ob die Ausgangsstoffe Schutzgruppen an der O2-Position trugen oder nicht. Es wurde gezeigt, dass nur der Acetonidschutz eine synthetisch nützliche Selektivität für die anti/anti-Konfiguration liefert und somit eine ausgeprägte Diastereodivergenz im Vergleich zu den ungeschützten Fällen aufweist. Die Ausweitung vom erythro-konfigurierten Ribosegerüst auf die threo-konfigurierte Arabinose bestätigte ein hohes Maß an Allgemeinheit in Bezug auf die vicinale Stereochemie.Zur weiteren Untersuchung möglicher Anwendungen der IMA wurde ein neuer Weg zur Synthese des bakteriellen Zuckers D-Glycero-D-manno-Heptose aus D-Ribose entwickelt, wobei der Schwerpunkt auf einem säulenfreien und damit versuchsweise skalierbaren Syntheseweg lag.Ausgangspunkt der geplanten Reaktionssequenz war die von Stanetty und Baxendale etablierte großtechnische Synthese von kristalliner 1,2,3,4,6,7-Hexa-O-Acetyl-L-Glycero-alpha-D-Manno-Heptopyranose, der stabilen und nicht hygroskopischen Speicherform von L-Glycero-D-Manno-heptose, wobei das primär gebildete Enitol aufgrund seiner hohen Kristallinität isoliert werden kann. Die IMA von D-Ribose führt zur Bildung von zwei Hauptisomeren in Lyxo- und Xylo-Konfiguration in einem Verhältnis von 1.6:1. Eine einfache Trennung der Diastereomere durch Umkristallisation war jedoch in diesem Fall nicht erfolgreich. Daher wurde ein Verfahren, das auf der Einführung von Isopropylidengruppen als Schlüsseltransformation unter Ausnutzung des stereochemischen Unterschieds in Bezug auf die 2-OH-Gruppe der beiden Isomere beruht, erfolgreich angewandt, und die Synthese von DD-Heptose wurde im Milligramm-Maßstab durchgeführt.

The indium mediated acyloxyallylation (IMA) of aldoses was introduced by Madsen et al. in 2005 and constitutes a valuable tool for the elongation of reducing sugars by two carbon atoms (upon ozonolysis). While the IMA leads to four possible diastereomers, the mainly observed isomer was the product with lyxo-configuration, representing a syn-orientation in respect to the former 2-OH-group and an anti-addition to the aldehyde. The research group already developed a target oriented synthesis of L-glycero-D-manno-heptose exploiting the already described primarily formed isomer. However, in the course of this work also a first identification of the other three diastereomers was possible. Herein, after, Draskovits et al. engaged in-depth methodological investigation of the IMA of unprotected and 2,3-O-isopropylidene protected tetroses which furnished a pronounced diastereodivergence depending on whether a protecting group is used or not. It was found that the stereochemistry of the products is connected to chelation at the 2-OH group but independent of the configuration of the starting material. This study is now expanded to the more generally accessible class of protected sugar aldehydes and the composition of the product mixture of the IMA with starting materials bearing a variety of commonly used protecting groups was investigated.A family of ribo-configured protected sugar aldehydes was successfully prepared and subjected to the IMA. The effect of the different protecting groups onto the diastereomeric ratio was determined from the 1H-NMR spectra of the obtained product mixtures upon complete deprotection. Within the investigation, diastereodivergence was indeed found depending on whether the starting materials did bear protecting groups at the O2-position or not. It was shown that only acetonide protection delivers a synthetically useful selectivity for the anti/anti-configuration, thus exhibiting a pronounced diastereodivergence compared to the unprotected cases. Extension from the erythro-configured ribose scaffold to the threo-configured arabinose confirmed a high degree of generality in respect to the vicinal stereochemistry.To further investigate possible applications of the IMA, a new route for the synthesis of the bacterial sugar D-glycero-D-manno-heptose from D-ribose was developed and focus was laid on a column-free thus tentatively scalable synthesis pathway.The starting point of the planned reaction sequence was the large scale synthesis of crystalline 1,2,3,4,6,7-hexa-O-acetyl-L-glycero-alpha-D-manno-heptopyranose, the stable and nonhygroscopic storage form of L-glycero-D-manno-heptose, established by Stanetty and Baxendale where the primarily formed enitol can be isolated due to its high crystallinity. The IMA of D-ribose leads to the formation of two main isomers in lyxo- and xylo-configuration in a ratio of 1.6:1. However, a simple separation of the diastereomers via recrystallization was not successful for this case. Therefore, a procedure based on the introduction of isopropylidene groups as the key transformation exploiting the stereochemical difference regarding the 2-OH-group of the two isomers was successfully applied and synthesis of DD-heptose was accomplished on a milligram scale.