Higher order principles in distribution patterns of serotonergic receptor subtypes revealed by positron emission tomography

Abstract

Das äußerst umfangreiche serotonerge System mit seinen mindestens 16 Rezeptorsubtypen ist in der Pathophysiologie von vielen neuropsychiatrischen Erkrankungen involviert. Unterschiede in den Verhältnissen zwischen den verschiedenen prä- und postsynaptischen Rezeptoren gelten als wahrscheinliche Ursachen dieser Erkrankungen.<br />Bisher gibt es jedoch kaum umfassende in vivo Werte, die mit standardisierten Verfahren erfasst wurden. In dieser Positronenemissionstomographie (PET) Studie wurden 3 Rezeptorsubtypen des serotonergen Systems mit den wichtigsten inhibitorischen (5-HT1A, und 5-HT1B) und exzitatorischen Rezeptoren (5-HT2A), sowie des Serotonintransporter (5-HTT) bei gesunden Menschen quantifiziert. Ziel der Studie war es 1) eine Datenbank mit standardisierten Werten zu erstellen; 2) Zusammenhänge mit post-mortem Daten zu untersuchen und 3) Wechselwirkungen zwischen den inhibitorischen und exzitatorischen Rezeptoren festzustellen. Die PET Messungen wurden insgesamt an 95 gesunden Probanden durchgeführt (Alter=28.0±6.9 Jahre; 59% männlich) wobei die selektiven Radioliganden [carbonyl-11C]WAY-100635, [11C]P943, [18F]altanserin und [11C]DASB verwendet wurden. Eine standardisierte Vorlage im stereotaktischen Raum diente zur Bestimmung der Zielregionen.<br />Diese Vorlage beinhaltete zwei anatomische Parzellierungschemata: 1) 41 Brodmann Areale und 2) 52 AAL (automated anatomical labeling) Regionen.<br />Die daraus berechneten durchschnittlichen kortikalen und subkortikalen Bindungspotentialwerte (BP) ergaben eine gute Übereinstimmung mit den bisher publizierten in vivo und post-mortem Daten. Mittels linear Gleichungen wurden Zusammenhänge zu den post-mortem Bindungen hergestellt, welche 5.89 pmol/g (5-HT1A), 23.5 pmol/g (5-HT1B), 31.44 pmol/g (5-HT2A) und 11.33 pmol/g (5-HTT) als Äquivalent für ein BP von 1 ergaben. Darüber hinaus wurden rezeptorspezifische BP Mittelwertsmaps auf Voxelebene erstellt. Signifikante partielle Korrelationen zwischen den BP Werten zweier Rezeptoren korrigiert für den dritten sowie den 5-HTT zeigten systemische Wechselwirkungen anstatt unabhängiger Mechanismen einzelner Rezeptoren. Diese Erkenntnisse können die Interpretation über Veränderungen im serotonergen System, die während neuropsychiatrischer Erkrankungen stattfinden, verbessern.<br />

The highly diverse serotonergic system with at least 16 different receptor subtypes is implicated in the pathophysiology of most neuropsychiatric disorders. Alterations of the interplay between various pre- and postsynaptic receptor subtypes might be involved in the pathogenesis of these disorders. However, there is a lack of comprehensive in vivo values using standardized procedures. In the current PET study 3 receptor subtypes, including the major inhibitory (5-HT1A and 5-HT1B) and excitatory (5-HT2A) receptors, and the transporter (5-HTT) were quantified in the brain of healthy human subjects to 1) provide a database of standard values; 2) establish associations to post-mortem data; and 3) examine the interaction between inhibitory and excitatory receptors. PET scans were performed on 95 healthy subjects (age=28.0±6.9 years; 59% males) using the selective radioligands [carbonyl-11C]WAY-100635, [11C]P943, [18F]altanserin and [11C]DASB, respectively. Data analysis was uniformly carried out using a unique template in stereotactic space. This template follows two anatomical parcellation schemes: 1) Brodmann Areas including 41 regions and 2) AAL (automated anatomical labeling) including 52 regions. Mean cortical and subcortical binding potential (BP) values were in good agreement with previously published human in vivo and post-mortem data.<br />By means of linear equations, PET binding potentials were translated to post-mortem binding (provided in pmol/g), yielding 5.89 pmol/g (5-HT1A), 23.5 pmol/g (5-HT1B), 31.44 pmol/g (5-HT2A), and 11.33 pmol/g (5-HTT) being equivalent to the BP of 1, respectively. Furthermore, individual voxel-wise maps with BP values were computed of average tracer-specific whole-brain binding maps. Significant partial correlations were found between the binding potentials of receptors pairs controlled for the third and the transporter, emphasizing a systemically organized interaction instead of independent receptor mechanisms. This knowledge might improve our interpretation of the alterations taking place in the serotonergic system during neuropsychiatric disorders.