Title: Mechanisms of the block of excitation at high-intensity extracellular microelectrode stimulation - a model-based study
Language: English
Authors: Fellner, Andreas 
Qualification level: Doctoral
Advisor: Rattay, Frank 
Issue Date: 2019
Number of Pages: 149
Qualification level: Doctoral
Abstract: 
Die extrazelluläre Stimulation von Neuronen ist eine Technik, um die elektrische Aktivität von Nervenzellen auszulösen. Die Stimulation erfolgt durch das Induzieren von Strom in der Nähe der Zellen. Das Verständnis der Mechanismen, die hinter der Erregung oder Hemmung der neuronalen Aktivität durch elektrische Impulse stehen, ist für das Design von Neuroprothesen, wie Retina-Implantate, von entscheidender Bedeutung. Das Stimulationsfenster mit seinen unteren und oberen Limits definiert den Bereich der Stimulationsintensitäten, die ein Aktionspotential für einen bestimmten Stimulationsaufbau hervorrufen können. Es sind verschiedene Blockierungsphänomene bei starker extrazellulärer Stimulation bekannt. Der "Anodische Surround-Block" verhindert das Weiterleiten eines Aktionspotentials aufgrund starker Hyperpolarisationen entlang des Axons, die durch einen kathodischen Stimulus verursacht werden, während beim „Upper Threshold“ die Umkehrung des Natriumstroms für die Blockade des Aktionspotentials verantwortlich. Ein Multi-Compartment-Modell und ein Finite-Elemente-Modell wurden implementiert, um die Mechanismen des „Upper Thresholds“ und eine mögliche Blockierung von Aktionspotentialen im Axon zu analysieren. Im Multi-Compartment-Modell wird das nichtlineare System gewöhnlicher Differentialgleichungen durch die implizite Backward-Euler-Methode gelöst. Die Finite-Elemente-Methode verwendet mathematische Variationsmethoden, um die Gesamtlösung innerhalb akzeptierter Fehlergrenzen zu approximieren. In den Simulationen werden monophasische und biphasische, rechteckförmige, stromgesteuerte Impulse von einer Mikroelektrode an kugelförmige Zellen, retinale Ganglienzellen und menschliche myelinisierte Fasern angelegt., die durch weit verbreitete Zellmembranmodelle modelliert wurden. Die Simulationen der aktiven Zellmembran in einem 3D Finite-Elemente-Modell sind in vielerlei Hinsicht einzigartig. Insbesondere das Doppelkabelmodell für die myelinisierte Faser wurde nach bestem Wissen des Autors noch nie implementiert. Drei Schlüsselmechanismen, die den „Upper Threshold“ verursachen, wurden mittels der kugelförmigen Zelle identifiziert: (i) starke Kaliumströme, (ii) inaktivierte Natriumionenkanäle und (iii) die bereits bekannte Umkehrung des Natriumstroms. Während die Mechanismen (i) und (ii) immer zu einem gewissen Grad zum „Upper Threshold“ beitragen, ist eine Natriumstromumkehr häufig, aber nicht notwendigerweise beteiligt. Zusammenfassend wird der „Upper Threshold“ als eine Situation charakterisiert, in der repolarisierende Kräfte die depolarisierenden Kräfte übertreffen, bevor ein Aktionspotential ausgelöst wurde. Für die monophasische kathodische Stimulation konnte jedoch auch gezeigt werden, dass bei Elektrodenpositionen nahe dem Soma, die das Axon nicht direkt depolarisieren, der „Upper Threshold“ im Soma eine entscheidende Rolle für die Blockierung des Aktionspotentials im Axon spielt. Auch im Soma der retinalen Ganglienzelle ist nicht notwendigerweise eine Natriumstromumkehr am „Upper Threshold“ beteiligt. Bei biphasischen Rechteckimpulsen trat der Block von Aktionspotentialen normalerweise bei weitaus höheren Stimulus Intensitäten als im monophasischen kathodischen Fall auf. Im asymmetrischen Fall (längere, aber schwächere anodische Phase) konnte gezeigt werden, dass ein pseudo-monophasischer kathodisch-anodischer Stimulus eine nur geringfügig höhere Obergrenze im Stimulationsfensters als der entsprechende monophasische Stimulus aufweist. Diese Pulsform könnte als aktive Hemmstrategie in Neuroprothesen eingesetzt werden. Für myelinisierte Fasern wurde kein relevanter Beitrag der oberen Schwelle im Aktionspotentialblock gefunden. Hier blockiert der anodische Surround-Block das Aktionspotential bereits bei Reizamplituden unterhalb des Niveaus, in dem starke repolarisierende Kräfte auftreten. Für myelinisierte Fasern konnte kein wesentlicher Beitrag des „Upper Thresholds“ am Block des Aktionspotentials festgestellt werden. Hier blockiert der „Anodische Surround-Block“ das Aktionspotential bereits bei Stimulationsintensitäten unterhalb des Niveaus, an dem starke repolarisierende Kräfte auftreten. Zusammenfassend zeigte die mathematische Modellierung von extrazellulären Stimulationen, dass die Blockade bei hohen Stimulationsintensitäten nicht auf eine monokausale Erklärung zurückzuführen ist. Aufgrund der nichtlinearen zeitlichen Aspekte der Ionenkanalkinetik, muss ein komplexes mehrdimensionales System konkurrierender Kräfte simuliert werden, um vorherzusagen, ob ein Aktionspotential erzeugt wird, und ob dieses Aktionspotential im Axon weitergeleitet wird.

The extracellular stimulation of neurons is a technique to provoke the electrical activity of nerve cells. Understanding the mechanisms behind excitation and inhibition of neural activity by electrical pulses is crucial for the design of neural prostheses, like retinal implants. The stimulation window defines the range of stimulation intensities capable of eliciting an action potential for a particular stimulation setup. Different blocking phenomena at high-intensity extracellular stimulation are known. The anodal surround block prevents the passing of an action potential due to strong hyperpolarizations; the upper threshold prevents the action potential due to a sodium current reversal. By computational modeling, the blocking phenomena were investigated. In a multi-compartment model, the non-linear system of ordinary differential equations is solved by the implicit backward Euler method. The finite element method uses mathematical variation methods to approximate the overall solution within accepted error margins. In the simulations, monophasic and biphasic rectangular current-controlled pulses from a microelectrode are applied to spherical cells, retinal ganglion cells, and human myelinated fibers modeled by widely accepted cell membrane models. The implementation of the active cell membrane in a 3D finite element model is unique in many aspects; especially, the double-cable model for the myelinated fiber has never been implemented before, to the author's best knowledge. Three key-mechanisms causing the upper threshold were identified by analyzing the spherical cell: (i) strong potassium currents, (ii) inactivated sodium ion channels, and (iii) the already known sodium current reversal. While mechanisms (i) and (ii) always contribute to some extent to the upper threshold, a sodium current reversal is often but not necessarily involved. The upper threshold is characterized as a situation where repolarizing forces outmatch depolarizing forces before an action potential has been elicited. For retinal ganglion cells stimulated with monophasic pulses, it could be shown that for electrode positions close to the soma, the upper threshold in the soma has a decisive role in blocking the action potential in the axon. Further, also in the retinal ganglion cell, a sodium current reversal is not necessarily present. For biphasic rectangular pulses, the block of action potentials usually occurred at far higher stimulus amplitudes compared to the monophasic cathodic case. In the asymmetric case (longer but weaker anodic pulse), it could be shown that a pseudo-monophasic 'cathodic first' pulse can have an only slightly higher upper limit than the monophasic case. This pulse form could be used as an active inhibition strategy in neural prostheses. For myelinated fibers, no relevant contribution of the upper threshold in the action potential block was found. Here, the anodal surround block already blocks the action potential at stimulus amplitudes below the level where strong repolarizing forces are developed. In conclusion, the mathematical modeling of extracellular stimulation setups showed that the block at high stimulation intensities cannot be traced back to a monocausal explanation. Due to the non-linear temporal aspects of the ion channel kinetics, a complex multi-dimensional system of competing de- and repolarizing forces has to be simulated in order to predict whether an action potential is generated and whether this action potential is conducted along the axon.
Keywords: upper threshold; electrical stimulation; retina
URI: https://resolver.obvsg.at/urn:nbn:at:at-ubtuw:1-134507
http://hdl.handle.net/20.500.12708/1540
Library ID: AC15571887
Organisation: E101 - Institut für Analysis und Scientific Computing 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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