Copper and iron catalyzed direct functionalization of tetrahydroisoquinoline derivatives

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Dissertation lässt sich in drei Teile gliedern:<br />* Erstens, die Entwicklung einer Methode zur direkten Funktionalisierung von N-geschützten Tetrahydroisochinolinen (THIQs) mit Pronukleophilen, durch den Einsatz von übergangsmetallkatalysierter C-H Aktivierung. * Als nächstes sollte untersucht werden, ob die Indolierung von N-geschützten THIQs stereoselektiv verläuft.<br />* Der dritte Teil dieser Dissertation beschäftigt sich mit regioselektiver C-H Arylierung vor allem an 1-(3-Indolyl)-THIQs, die die hervorgegangenen Produkte aus dem ersten Teil der Dissertation darstellen.<br />Zunächst wurden verschiedene N-geschützte THIQs synthetisiert und erfolgreich durch Kupfer Katalyse mit Indol zur Reaktion gebracht. Eisen Katalysatoren konnten ebenfalls erfolgreich zur Indolierung von N-geschützten THIQs eingesetzt werden und stellen eine Alternative zur Kupfer-katalysierten Methodik dar. Es konnte gezeigt werden, dass die Boc-Schutzgruppe, welche sich für die Indolierung am besten geeignet hatte, unter milden Reaktionsbedingungen, effizient abzuspalten war.<br />Außer Indol wurden auch andere elektronenreiche Pronukleophile wie Methoxyarene und Pyrrole getestet und die entsprechenden Produkte erhalten. Neben den N-geschützten THIQs wurde auch ungeschütztes THIQ mit Indolen und Pyrrolen durch Kupfer Katalyse direkt funktionalisiert.<br />Als nächstes wurden andere Proelektrophile als THIQ untersucht: Es stellte sich heraus, dass auch Isochroman als Substrat für die Methoxyphenylierung geeignet war.<br />Als nächster Schritt wurde untersucht, ob die Indolierung auch stereoselektiv durchgeführt werden kann, nachdem die Funktionalisierung von N-geschützten THIQs an einer CH2-Gruppe stattfindet. Die Verwendung von chiralen Liganden zur Kupfer katalysierten Indolierung von Boc-N-THIQ induzierte jedoch keine Stereoselektivität. Als Alternative wurden chirale, Campher basierte Schutzgruppen eingeführt, um das Amin des THIQs zu schützen. Durch diese Strategie war eine diastereoselektive Indolierung möglich. Im dritten Teil wurden verschiedene Routen zur Synthese von 1-(1,2-Diarylindol-3-yl)-PG-N-THIQs untersucht. Eine neue Methode zur Herstellung von 1,2-Diarylindolen ausgehend von 1-Arylindol wurde entwickelt. Ersteres wurde mit Boc-N-THIQ erfolgreich zur Reaktion gebracht und die entsprechenden, gewünschten Produkte erhalten.<br />N-Arylierung von 1-(Indol-3-yl)-Boc-N-THIQ konnte erfolgreich, eisenkatalysiert durchgeführt werden. Durch die Verwendung eines Palladium katalysierten Protokolls, war eine C2-Arylierung möglich.<br />

The aim of this PhD thesis is divided into three main parts:<br />* Firstly, to develop a methodology for direct functionalization of (N-protected) tetrahydroisoquinolines (THIQs) with pronucleophiles by employing transition metal catalyzed C-H activation. * Secondly, to investigate stereoselective indolation of (N-protected) THIQs.<br />* The third part of this thesis focuses regioselective C-H arylation in particular on 1-(3-Indolyl)-THIQs which are the products from the first part. Initially, various N-protected THIQs were synthesized and could be successfully reacted with indole as pronucleophile using copper as catalyst. In this respect, an alternative protocol using iron catalysis could be established. As a proof of concept, the Boc-protective group, which showed to be the most suitable group, could be efficiently removed under mild reaction conditions in excellent yield. Besides indole, other electron rich pronucleophiles such as methoxyarenes and pyrroles were tested and afforded the corresponding desired products. It could be demonstrated that unprotected THIQ could be directly functionalized with indoles and pyrroles in a copper-catalyzed reaction. Next, other proelectrophiles than THIQ were investigated: Isochroman proved to be a suitable substrate for methoxyphenylation.<br />The next step was to investigate whether the transformation can be performed in a stereoselective manner, since functionalization of (N-protected) THIQs is carried out at the CH2-group. However, indolation using a chiral ligand, in presence of Boc-N-THIQ and the copper catalyst did not show any stereoselectivity. As backup strategy, a chiral, camphor derived protective group attached on the nitrogen of THIQ showed that indolation with respect to diastereoselectivity is possible.<br />In the third part, various routes towards 1-(1,2-diarylindol-3-yl)-PG-N-THIQs were investigated. A new synthetic approach towards 1,2-diarylindoles starting from 1-arylindole could be established. The former was successfully reacted with Boc-N-THIQ to furnish the corresponding desired products. N-arylation of 1-(indol-3-yl)-Boc-N-THIQ was successfully conducted using iron as catalyst. Using a palladium catalyzed protocol, C2-arylation was possible.