Towards the total synthesis of Elisabethin A

Abstract

Elisabethin A, ein marines Diterpenoid, wurde 1998 von Rodriguez und Mitarbeitern aus der karibischen Gorgonie Pseudopterogorgia elisabethae isoliert. Seine einmalige tricyclische Struktur mit insgesamt sechs Stereozentren macht es ein höchst anspruchsvolles Ziel für eine Totalsynthese. Bis jetzt haben sich nur zwei Gruppen dieser komplexen Aufgabe gestellt und die einzige berichtete Totalsynthese ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft höchst umstritten. In dieser Arbeit präsentieren wir eine neuartige, biomimetische Retrosynthesestrategie, aus der sich mehrere redundante Routen in Richtung Zielmolekül ergeben. Unsere vorwärtssynthetischen Bemühungen konzentrieren sich auf eine dieser Routen, mit zwei Claisen-Umlagerungen als Kernschritte, um das Molekül aufzubauen und Chiralität einzuführen. Wir berichten die Synthese eines fortgeschrittenen Intermediates in hohen Ausbeuten und exzellenter Enantiomerenreinheit aus Vanillin und (S)-(-)-Glycidol. Die Synthese besteht aus 15 Schritten in der längsten linearen Sequenz und enthält eine Mitsunobu-Reaktion zur Einführung von Chiralität, zwei aufeinanderfolgenden Claisen-Umlagerungen mit einem Chiralitätstransfer sowie eine Relay-Ringschlussmetathese, um den zweiten Ring des Moleküls aufzubauen. Wir untersuchten außerdem eine unterschiedliche Abfolge der Syntheseschritte, jedoch ohne Erfolg, sowie eine ähnliche Strategie mit anderen Schutzgruppen. Zusammenfassend haben wir ein wichtiges Zwischenprodukt produziert, womit die kritische biomimetische Zyklisierung nur mehr wenige Schritte entfernt ist.

Elisabethin A, a marine diterpenoid, was isolated in 1998 by Rodriguez and coworkers from the caribbean sea whip Pseudopterogorgia elisabethae. Its unique tricyclic structure containing six stereocenters makes it a highly challenging target for total synthesis. So far only two groups have tackled this complicated task and the only reported total synthesis has been highly disputed in the scientific community. In this work we present a novel, biomimetic retrosynthetic strategy, yielding several redundant approaches towards the target molecule. Our forward synthetic efforts focus on one of those routes, employing essentially two subsequent Claisen rearrangements to assemble the molecule and introduce chirality. We report the synthesis of an advanced intermediate in high yields and excellent enantiopurity from vanillin and (S)-(-)-glycidol. The synthesis consists of 15 steps in the longest linear sequence and includes a Mitsunobu reaction to introduce chirality, two subsequent Claisen rearrangements involving a transfer of chirality, and a relay ring closing metathesis to assemble the second ring in the molecule. We also investigated a different order of events, yet without success, as well as a similar strategy including different protecting groups. In conclusion we managed to produce an important intermediate in the total synthesis of Elisabethin A, setting the stage for the crucial biomimetic cyclisation, which is now only a few steps away.