Synthesis and optimization of potential pharmaceuticals

Abstract

Die Doktorarbeit unterteilt sich in vier Teile:<br />Eine Anzahl von Cetirizin-Analoge, die Mutterverbindung stellt einen H1-Antagonisten (Antihistamin) dar, wurden dargestellt. Die Piperazinteilstruktur wurde dabei durch eine Anzahl von bizyklischen diaza-Heterozyklen ersetzt. Auf diese Weise wurden eine Reihe von Cetirizin-Analoga dargestellt und zur Untersuchung auf Wirksamkeit in einer in-vitro Rezeptoranbindungsstudie übergeben. Im Rahmen der Arbeit wurden ein neuer überbrückter Heterozyklus, '(1S,6R)-2,7-diazabicyclo[4.2.1]nonan', durch zwei Syntheserouten ausgehend von (2S,4R)-4-Hydroxypyrrolidin-2-carbonsäure dargestellt.<br />Favipiravir (6-fluor-3-hydroxy-2-pyrazincarboxamid), bekannt unter dem Synonym T-705, ist hochwirksam gegen influenza-A,B,C-Viren, sowohl in vitro als auch in vivo. Dieses Molekül wurde als Referenzverbindung unter Verbesserung der gegebenen Synthesevorschriften dargestellt.<br />Darüberhinaus wurde eine Einkristallstrukturanalyse durchgeführt und ein interssantes Tautomerengleichgewicht ermittelt.<br />Landiolol, (-)-[(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-[4-[(S)-2-hydroxy-3-(2-morpholincarbonylamino)ethylamino] propoxy]phenylpropionsäure, ist ein neuartiger ultrakurzwirksamer [beta]1- adrenoreceptor-Antagonist. Es wurden entsprechende Verunreinigungen, die bei der bekannten Synthese diese Wirkstoffes anfallen, identifiziert, synthetisiert und charakterisiert, nämlich (2S)-2,3-dihydroxy-propyl 3-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]ethyl}amino)p ropyl]-oxy}phenyl)propionsäure und [(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-{4-[((2S)-2-hydroxy-7-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbon yl)amino]ethyl}amino)propyl]oxy}phenyl)-4-{2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)am ino]ethyl}-5-oxoheptyl)oxy]phenyl}propionsäure.<br />Darüberhinaus wurden Versuche zur Synthese des Aporphingrundkörpers unternommen. Zwei verschiedene, konzeptionell neuartige Syntheserouten wurden hiebei untersucht.

This thesis is divided in four parts.<br />A number of Cetirizine analogues human H1 antagonists (antihistamines) have been prepared, where the piperazine core of the original cetirizine was replaced with various bridged diaza bicyclic compounds. In this way we have produced a series of cetirizine analogues which were tested for an in vitro human H1 receptor binding analysis. During this project we have synthesized a novel bridged heterocycle '(1S,6R)-2,7-diazabicyclo[4.2.1]nonane' by two different synthetic routes starting from (2S,4R)-4-Hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid.<br />Favipiravir (6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide), known as T-705, has potent inhibitory activity against influenza A, B, and C viruses in vitro and in vivo. We have prepared this molecule as reference sample with few improvements in the literature reported synthetic steps. Also its single crystal analysis is performed to know the corresponding stable structure from two tautomers.<br />Landiolol, (-)-[(S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-[4-[(S)-2-hydroxy-3-(2-morpholinocarbonylamino)ethylamino] propoxy]phenylpropionate, is a novel ultra-short-acting [beta]1- adrenoreceptor antagonist. We have successfully identified, synthesized and characterized by spectroscopic analysis two process related impurities of landiolol namely (2S)-2,3-dihydroxy-propyl 3-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)amino]ethyl}amino)p ropyl]-oxy}phenyl)propanoate and [(4S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 3-{4-[((2S)-2-hydroxy-7-(4-{[(2S)-2-hydroxy-3-({2-[(morpholin-4-ylcarbon yl)amino]ethyl}amino)propyl]oxy}phenyl)-4-{2-[(morpholin-4-ylcarbonyl)am ino]ethyl}-5-oxoheptyl)oxy]phenyl}propanoate.<br />Attempts have been made to synthesize the aporphine alkaloid skeleton.<br />Two different novel routes have been investigated to achieve this goal.<br />More investigation is required in this area.