Synthesis of potential galantamine prodrugs and novel nicotinic allosterically potentiating ligands (APL)

Abstract

Galantamin (6H-Benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol) ist ein natürlich vorkommendes bzw. synthetisch dargestelltes Alkaloid mit belegter Wirkung als Acetylcholinesteraseinhibitor gegen die Alzheimersche Krankheit. Darüberhinaus besitzt Galantamin Wirksamkeit als allosterisch verstärkender Ligand an nikotinergen Rezeptoren. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Derivat des Galantamins, das Pharmazeutikum Memogain, dargestellt. Die Optimierung der Synthese von Memogain sowie dessen Herstellung unter GLP-konformen Bedingungen wurde realisiert. Weiters wurde die Bildung von Salzformulierungen von Memogain, um dessen physikochemisches Wirkprofil und Bioverfügbarkeit zu verbessern, untersucht. Eine Reihe von sauren Salzen mit Memogain wurde untersucht. Das Salz der Gluconsäure mit Memogain wurde als vielversprechendstes Salz ausgewählt. Relevante Daten betreffend die physikalische, chemischen und biologische Charakterisierung werden in diesem Zusammenhang präsentiert und auseinandergesetzt.<br />Galantamin wirkt sowohl als Acetylcholinesteraseinhibitor als auch als allosterisch verstärkender Ligand an nikotinergen Rezeptoren.<br />Diesbezüglich angestellte Modelluntersuchungen bei Galantos Pharma führten zur Identifikation weiterer Wirkstoffgrundkörper als vielversprechende Liganden für die Modulation des betreffenden nikotinergen Rezeptors. Eine kombinatorische Bibliothek einer ausgewählten Reihe von Leadverbindungen wurde dargestellt. Diese Verbindungen werden zur Zeit auf ihre Wirksamkeit als allosterisch verstärkende Liganden an nikotinergen Rezeptoren untersucht.<br />Landiolol, (-[(S)-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methyl 3-[4-[(S)-2-hydroxy-3-(2- morpholinocarbonylamino)ethylamino] propoxy]phenylpropionate, ist ein neuartiger, ultrakuerzwirkender beta1- Adrenoreceptorantagonist.<br />Landiolol (ONO-1101) ist ein hochgradig kardioselektiver, ultrakurzwirkender beta-blocker der als Antiarrhythmikum in der klinischen Praxis Anwendung findet. Im Zusammenhang mit biologischen Untersuchungen von Landiolol war es angezeigt, eine Referenzprobe des Landiololmetaboliten M-2 [1] darzustellen. Das entsprechende Benzoesäurederivat, 4-[2-hydroxy-3-[[2-[(4-morpholinylcarbonyl) amino] ethyl] amino [propoxy]-hydrochloride (Landiololmetabolit -2), wurde als solche identifiziert und durch spektroskopsiche Analyse charakterisiert.<br />

Galantamine (6H-Benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepin-6-ol) is a natural as well as synthetic alkaloid having potent reversible acetylcholinesterase inhibitory (AChEI) activity against Alzheimer's disease. Galantamine also shows an additional activity as nicotinic allosterically potentiating ligand (APL) for Alzheimer's disease. We have synthesized Memogain, a derivative of Galantamine, as a new active pharmaceutical ingredient (API). Optimization of Memogain synthesis has been done and the lead API has been manufactured under GLP conditions.<br />Further, to enhance physicochemical properties and to increase bioavailability of the drug, salt formation of memogain has been done.<br />We have tried a series of acids to form a salt with memogain. Memogain gluconate was selected from the library of salts as the most promising salt of Memogain. The physical, chemical and biological testing data has been discussed and described in this context.<br />Galantamine acts as an acetylcholinesterase inhibitor as well as an allosteric modulator of nicotinic receptor (APL). In molecular modelling study at Galantos Pharma, during screening process, some more potent compounds were found out as a hit series for the nicotinic receptor. A combinatorial library of one such series of lead compounds has been synthesized. These compounds are currently under testing for their APL activity.<br />Landiolol, (-[(S)-2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolan-4-yl] methyl 3-[4-[(S)-2-hydroxy-3-(2- morpholinocarbonylamino)ethylamino] propoxy]phenylpropionate, is a novel ultra-short-acting beta1- adrenoreceptor antagonist. Landiolol (ONO-1101) is a highly cardio-selective, ultra-short acting beta-blocker that is used as an anti-arrhythmic agent. In the context of biological studies of Landiolol, a reference sample of the Landiolol Metabolite M-2 [1] was needed. We have successfully synthesized the Benzoic acid, 4-[2-hydroxy-3-[[2-[(4-morpholinylcarbonyl) amino] ethyl] amino [propoxy]-hydrochloric acid salt (Landiolol metabolite -2), identified and characterised by spectroscopic analysis.<br />