Simulation der Demyelinisierung von Axonen und Analyse der Auswirkungen mithilfe mathematischer Modelle

Abstract

Das menschliche Leben basiert auf der Wahrnehmung und Interpretation von Reizen aus der Umwelt durch ein äußerst leistungsfähiges Gehirn. Vor der Verarbeitung werden jegliche dieser Informationen jedoch zunächst über ein komplexes Leitungssystem, dem chemische Prozesse zugrunde liegen, übertragen. Die Eigenschaften und Strukturen des Nervensystems erlauben es dem Organismus eine Vielzahl an Signalen verschiedenster Art in für den Körper einzigartigen Geschwindigkeiten in jegliche Richtung zu übermitteln. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der mathematischen Modellierung und Simulation dieser physiologischen Abläufe. Zahlreiche Forscher(teams) haben in der Vergangenheit versucht die komplexen Zusammenhänge mit Gleichungssysteme zu beschreiben, darunter auch die Nobelpreisträger Alan Lloyd Hodgkin und Andrew Huxley sowie die Gruppe um J. D. Sweeney. Ersteren gelang es, basierend auf Versuchsdaten aus Experimenten mit dem unmyelinisierten Riesenaxon des Tintenfisches, im Jahre 1952 ein Modell zu erstellen, das die beobachteten neuronalen Phänomene abbildete. Auch wenn in der Zwischenzeit mehrere alternative Berechnungsmethoden in der Forschung Anwendung gefunden haben, ist das mittlerweile fast sechzig Jahre alte Membran-Modell nach wie vor eines der meistbenutzten. Durch Hinzufügen eines Beschleunigungsfaktors transformierten J. D. Sweeney et al Vorgängergleichungssysteme zu einem Modell für eine leicht myelinisierte Kaninchennervenfaser bei 37°C. Die Frage ob diese beiden Ansätze auch für stark myelinisierte Fasern (wie sie beispielsweise beim Menschen vorkommen) Geltung haben, ist Gegenstand der für diese Arbeit durchgeführten Simulationen. Wichtig ist dabei vor allem ob essentielle Charakteristika der Myelinschicht beziehungsweise der Verlust derselben sich in den Ergebnissen der Modelle widerspiegeln. Zunächst werden jedoch die thematisch wesentlichen Abläufe im menschlichen Organismus anhand der anatomischen Grundlagen desselben - vor allem des Nervensystems - erläutert. Der im Modell simulierte Vorgang der Demyelinisierung soll anhand des praktischen Beispiels der Multiplen Sklerose in einem kurzen Kapitel verdeutlicht werden. In weiterer Folge wird den zuvor erwähnten bestehenden mathematischen Modellansätzen ein ausführliches Kapitel gewidmet, das als Grundlage für den Hauptteil der Arbeit - die Simulationen - dient. Im zentralen Kapitel wird versucht anhand selbst erstellter und durchgeführter Simulationen herauszufinden, ob die Geometrie und Eigenschaften menschlicher Neuronen in diese Modelle implementiert werden können. Es stellt sich heraus, dass die in dieser Arbeit für ein Axon angenommenen Parameter nur mit dem von J. D. Sweeney et al entwickelten Modell kompatibel sind. Der auf mathematische Weise modellierte Vorgang der Demyelinisierung ist in den Ergebnissen und Berechnungen deutlich durch beispielsweise einen Verlust der Amplitude und/oder eine Verlangsamung der Leitgeschwindigkeit abzulesen.<br />

Human life is based on the perception and interpretation of environmental stimuli by a very powerful brain. Before processing any of this information, it is first transferred via a complex conduction system, which itself is based on various chemical processes. The properties of this system - the nervous system - allow the body to transmit a variety of signals in any direction at maximum speed.<br />This thesis deals with the mathematical modelling and simulation of those physiological processes. In the past numerous (teams of) researchers have tried to describe these complex correlations with systems of equations, including the Nobel laureates Alan Lloyd Hodgkin and Andrew Huxley, as well as J. D. Sweeney et al. Working with data gained from experiments with the unmyelinated giant axon of the squid Hodgkin and Huxley succeeded to create a model that reproduced the observed neuronal phenomena, which they published in 1952. Although many other equations have been developed since, even today - nearly sixty years after its creation - the Hodgkin-Huxley model remains one of the most used in this branch of research. By adding an acceleration factor, J. D. Sweeney et al transformed predecessing differential equation systems into a model for lightly myelinated rabbit nerves at a temperature of 37°C. The question whether this approach also works for strongly myelinated nerve fibers (which are widely spread throughout the human body) is the subject of the simulations developed for this thesis.<br />Furthermore it is important to know whether the characteristics of the myelin sheet or the loss of it can be deduced from the models' results.<br />First, however, the terms and definitions relevant to the reader as well as the essential anatomical processes of the human organism - especially the nervous system - shall be explained. In an additional chapter the process of demyelination is being illustrated using the practical example of multiple sclerosis.<br />Subsequently, a detailed chapter is devoted to the aforementioned existing mathematical models providing the basis for the central section of the work. On the basis of self-generated simulations this section tries to determine whether the geometry and properties of human neurons can be implemented in these models. The results show that the assumed parameters of myelinated axons are only compatible with the model, developed by J. D. Sweeney et al. The mathematically modelled process of demyelinisation shows strong effects on the nerve conduction velocity or/and the amplitude of the action potentials.