Pd-catalyzed cross-coupling strategies for the synthesis of thiazole-based potential protein kinase inhibitors

Abstract

Kurzfassung Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung von effizienten Methoden zur Synthese von potentiell biologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Struktur2-Anilino-4 or 5-arylierte Thiazole. Als Schlüsselschritte in der vorgesehenen Synthesestrategie der Zielverbindungen wurden verschiedene Pd-katalysierte Kupplungsreaktionen eingeplant. Ausgehend von Phenylthioharnstoff konnten die benötigten halogenierten oder metallierten Kupplungsvorstufen über drei Schritte erhalten werden. Suzuki und Stille Kreuzkupplungsreaktionen wurden zwischen metallierten oder halogenierten Thiazolen und verschiedenen homo- und hetero-aromatischen Verbindungen erfolgreich durchgeführt.<br />Negishi Kupplungen waren nicht erfolgreich. Im letzten Schritt wurden mittels nukleophiler Substitution mit 3-Aminopropan-1-ol und gleichzeitiger Entschützung die Zielverbindungen hergestellt. Im Zuge der Synthese von wichtigen Zwischenstufen wurde die Halogen-Tanz Reaktion von N-(5-Bromothiazol-2-yl)-N-phenylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester genauer untersucht. Das intermediär entstehende Lithium-Organyl wurde durch verschiedene Elektrophile abgefangen und dadurch eine Reihe von neuen dreifachsubstituierten Thiazolderivaten erhalten. Mittels dieser Halogen-Tanz Reaktion wurden auch interessante 4,5-disubstituierte Thiazole erhalten die Ausgangsmaterialien für sequentielle Kupplungsreaktionen waren und 2-Anilino-4,5-diarylierte Thiazole zugänglich machten.<br />

The aim of the present PhD thesis was the development of rational approaches for the synthesis of 2-anilino-thiazole based potentially biologically active compounds . As key steps within the synthetic strategy towards the target compounds, various Pd-catalyzed cross-coupling reactions were envisaged. Starting from phenyl thiourea, each of the required halogenated and metallated thiazoles were obtained in only three steps. Suzuki and Stille cross-coupling reactions were successfully performed between the metallated or halogenated thiazoles and different homo/hetero-aromatic compounds while Negishi couplings were not successful. In the final step, nucleophilic substitution of the cross-coupled heterocycles with 3-aminopropanol and simultaneuos deprotection led to the target compounds. Within the course of the synthesis of the desired key-intermediates, the halogen dance reaction was also investigated on tert-butyl N-(5-bromothiazol-2-yl)-N-phenylcarbamate. Using various electrophiles for the quenching of the intermediate Li-organyl, a series of novel trisubstituted thiazole derivatives was synthesized. In the course of these halogen dance reactions some 4,5-disubstituted thiazoles became available which were useful for sequential cross-coupling reactions leading to 2-anilino-4,5-diarylated thiazoles.