A cell-level neural simulation suite for the analysis of learning and adaptive behavior in the C. elegans' nervous system

Abstract

In dieser Arbeit wurde ein Setup zur Optimierung von realistischen Single-CompartmentNeuronenmodellen implementiert. Diese Modelle können dafür genutzt werden Lern-mechanismen im Fadenwurm C. elegans zu beschreiben. Das gewählte Modell ist einmodifiziertes Hodgekin-Huxley Modell, bei dem auch das intrazelluläre Kalzium model-liert wird. Ein Modell der Synapse inkludiert die Dynamik der verschiedenen Schritte derSignalübertragung an der Synapse. Das Modell der Zelle ist modular veränderbar undwurde in MATLAB Simulink implementiert.Verschiedene Nervenzellen des Fadenwurms C. elegans zeigen unterschiedliches charakte-ristisches Verhalten. Dass das Modell dies reproduzieren kann, wurden die Parameterdes Modells angepasst, um experimentelle Daten von Calcium Imaging Messungen zureproduzieren. Die Suche nach geeigneten Parametern erfolgte durch händisches Aus-probieren und mit einem genetischen Algorithmus. Hierfür wird dem Neuronenmodellein vordefinierter Input gegeben, der den Input des gesamten Netzwerkes approximiert.Die vom Modell produzierten Kalzium-Kurven sollen sich nun den am echten Wurmgemessenen Kurven so genau wie möglich annähern, während das Resultat gleichzeitigandere Anforderungen an die biologische Plausibilität erfüllen muss. Diese Optimierungführte zu Parameter-Sets, die die Kurven aus Experimenten gut reproduzieren konnten.Außerdem wurde im Neuronenmodell ein Mechanismus für Habituation, einen simplennicht-assoziatives Lernprozess als Antwort auf sich wiederholende Stimuli, implemeniert.Habituation wurde anhand von zwei verschiedenen Prozessen in der Zelle und an derSynapse modelliert.In einem weiteren Versuch wurden Neuronale Netze mit Long Short Term Memory Units(LSTM) darauf trainiert, Kalziumkurven von C. elegans Interneuronen zu reproduzie-ren. Sowohl aktive Antworten auf Pulse, als auch Oszillationen als Antwort auf einenkonstanten Input konnten reproduziert werden. Die Modelle könnten sowohl schnelle als auch langsame Prozesse in den Kalziumkurven reproduzieren.

This thesis builds a simulation infrastructure for optimizing realistic single-compartmentalneuron dynamics to model neural circuits and to investigate cell-level principles of learningand memory in the soil-worm, C. elegans .We design modified-Hodgkin-Huxley neuron models which incorporate kinetics of the intra-cellular calcium as a key-indicator of the cell-dynamics. We also include a biophysically-plausible synapse model which realizes multi-scale mechanisms underlying synaptictransmission between neurons. Models are modularly designed and implemented asMATLAB functions and Simulink models. Individual Neurons in nervous systems exploitvarious dynamics. To capture these dynamics for single neurons, we tune the parametersof the electrophysiological model of the nerve cells, to fit the experimental data obtainedby calcium imaging. A search for the biophysical parameters of this model is performedby means of a genetic algorithm, where the model neuron is exposed to a predefinedinput current representing overall inputs from other parts of the nervous system. Thealgorithm is then constrained for keeping the ion-channel currents within reasonableranges, while producing the best fit to a calcium imaging time series of interneuronsin the “brain”’ of C. elegans . Our settings enable us to project a set of biophysicalparameters to the the neuron kinetics observed in neuronal imaging.Moreover, we computationally discuss biophysical dynamics that induce a simple fromof non-associative learning mechanism in C. elegans , when the worm is exposed toperiodic touch/tap stimuli. We mathematically model this mechanosensory habituationin two paradigms of neuronal habituation and synaptic plasticity. We predict neuronalmechanisms that can presumably be the mathematical origin of habituation. Moreover, weanalytically illustrate how synapses play a role in completion of habituation, dishabituationprocess and propagation of the neuronal habituation to the rest of a neural circuit.In a novel complementary study, we design and learn long short-term memory (LSTM)networks, gated recurrent neural networks, to model the dynamics of individual in-terneurons of the C. elegans ’ nervous system. A first-order gradient-based optimizationalgorithm known as Adam which is build out of estimates of lower-order moments, is used to train the LSTM networks. We show how complex dynamics of individual C.elegans cells such as: Stochastic oscillations, Active gating behavior, simultaneous fast and slow dynamics and electrotonic transmission can be effectively captured by the use of such phenomenological models