Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen an Isothiazol-Derivaten und ihre Reaktivität gegenüber Amino-Nucleophilen

Abstract

Als Modellstruktur für die vorliegende Dissertation diente die literaturbekannte Wirksubstanz CGP 60474 vom Typ der Pyridylpyrimidinamine, die schon in vielfältiger Weise modifiziert wurde. Die Zielsubstanzen der vorliegenden Arbeit waren die Verbindungen, in denen jeweils einer der heterocyclischen Ringe gegen eine Isothiazol-Einheit ausgetauscht wurde, mit der Absicht neue, potentielle Proteinkinasehemmer aufzubauen. Die Synthese der Zielmoleküle erfolgte zunächst ausgehend von literaturbekanntem 3,5-Dichlorisothiazol-4-carbonitril via Schlüsselintermediate 3-Chlor-5-(2-fluorpyridin-4-yl)isothiazol-4-carbonitril und 3-Chlor-5-(2-fluorpyridin-3-yl)isothiazol-4-carbonitril , die selbst mittels Pd-katalysierter Hetero-Hetero-Kreuzkupplungsreaktionen hergestellt wurden. Obwohl die Herstellung dieser Intermediate erfolgreich optimiert wurde, führte dieser Weg nur zur Synthese des Benzylamin-Derivates 3-(Benzylamino)-5-[2-(2-hydroxypropylamino)pyridin-4-yl]isothiazol-4-car bonitrils. Bei Bestrebungen zur Einführung einer Aminoalkoholseitenkette am Isothiazol in 3-Stellung wurde die Bildung der 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl- bzw. 4,5-Dihydrooxazol-2-yl-Derivaten als Hauptprodukte festgestellt. Ein neu entwickelter Weg ausgehend von N-Phenylisothiazol-3-amin , führte zur Synthese der Kupplungsedukte, aus denen, mit ausgezeichneten Ausbeuten, Intermediate hergestellt werden konnten, die anschließend über Einführung der Amin-Seitenkette zu den fehlenden Zielprodukten führten.<br />

The literature known bioactive compound CGP 60474, a member of the pyridylpyrimidineamine class which has already been modified in many ways, served as a model structure for the presented PhD thesis. The main task of the presented PhD thesis was the synthesis of targets, in which one of the heterocyclic rings was replaced by an isothiazol core unit in order to prepare a new class of potential protein kinase inhibitors. The synthesis of the target molecules originally started from the literature known 3,5-dichloroisothiazole-4-carbonitril via key intermediates 3-chloro-5-(2-fluoropyridine-4-yl)isothiazole-4-carbonitrile und 3-chloro-5-(2-fluoropyridine-3-yl)isothiazole-4-carbonitrile, which were prepared using Pd-catalysed hetero-hetero cross-coupling reactions.<br />Although the synthesis of these intermediates could be successfully optimized this synthetic pathway finally led only to the synthesis of the benzylamine derivative 3-(benzylamino)-5-[2-(2-hydroxypropylamino)pyridine-4-yl]isothiazole-4-c arbonitril. In the course of attempting the introduction of the aminoalcohol side chain in position 3 of the isothiazole, the formation of 5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin-2-yl- respectively 4,5-dihydrooxazol-2-yl-derivatives was observed. A new developed synthetic pathway starting from N-phenylisothiazole-3-amine led to the synthesis of starting materials for cross-coupling reactions, from the intermediates of which were prepared in excellent yields. These were subsequently converted to the missing target molecules via the introduction of the amino side chain.