Design and synthesis of novel NXO building blocks for peptidomimitics including beta-sheet and beta-turn mimics

Abstract

Den in ihrer Konformation fixierten Analoga von Aminosäuren kommt außerordentliche Bedeutung bei der Aufklärung der bioaktiven Konformation von Peptiden (bei der Rezeptor-Ligand Wechselwirkung) zu.<br />Jedes Peptidrückgrat besteht aus drei wiederkehrenden Fragmenten: NH, CHR und CO. Insofern bekannt, greifen die meisten Rückgrat-Modifikationen auf die Methode des diskreten Austauschs einer oder mehrerer (CO-NH) dieser Fragmente zurück.. Die im Rahmen dieser Dissertation angewandte Methodik besteht in der Strukturveränderung der Aminosäuren durch endständige Funktionalitätsumkehr mittels einer Oxalsäuregruppe am Amino gruppenende bzw. einer Hydrazinfunktion am Carboxylende der Ausgangsaminosäure. Diese modifizierten Aminosäuren wurden mit dem Kürzel "NXO" näher bezeichnet.<br />Die auf dem NXO-Muster fußenden Aminosäuren folgen dem Akzeptor-Donor-Polarisationsmuster von gängigen Tripeptiden durch Austausch der Substitution am N-Terminus der Aminosäure mit dem Oxalsäure-Retron bzw. mit dem Azapeptid am Säureende. Dadurch erfahren beiden C_alpha-ständigen Kohlenstoffe am Ende des Tripeptids eine Hybridisierungsumkehr von sp3 nach sp2, was die konformative Fixierung des Peptids, auch im weiteren durch vermehrte Konjugation in das Rückgrat selbst, beeinflusst. Im ersten Teil der Dissertation werden Ergebnisse zur Synthese von NXO-Analoga einiger Aminosäuren beschrieben - deren Synthese war vor allem mit dem Ziel der Erzeugung synthetischer "building blocks" zur effizienten Verwertung im Rahmen der Diversitätssteigerung in der Peptidomimetik motiviert. Der zweite Teil beschreibt die Synthese der durch die NXO-Methode erhaltenen beta-Faltblätter- und beta-turn-Modellverbindungen sowie deren konformatives Verhalten, welches durch NMR-Analyse in Verbindung mit molekül- und quantenmechanischen Berechnungen (molecular modeling) näher untersucht wurde.<br />

The conformationally constrained analogues are of considerable value in determining biologically active conformation(s) of the peptide.<br />The peptide backbone (-NH-CHR-CO) n comprises three repeating elements; NH, CHR, and CO. To our knowledge the modifications of the backbone reported so far are synthesized by changing any of these elements or a combined (CONH) unit of the peptide which means by modifying the amino acid core. The strategy applied in this thesis includes modifying the amino acids to give novel amino acid building blocks with reverse functionalities on either end by incorporating oxalic acid functionality at amine end and hydrazine functionality at carboxylic acid end of the parent amino acid.<br />These modified amino acids have been designated by three letter abbreviation as "NXO". NXO amino acid with further end group modification can duplicate the acceptor-donor pattern of normal tripeptides and also modifies the amino acid at N-terminal of central amino acid to oxalo-retro peptide while amino acid at C-terminal to azapeptide. While doing so the C_alpha_-carbon atom of the amino acids at both the end of the tripeptide is converted from sp3-hybridised chiral centre to sp2 centre which can impart additional rigidity and extended conjugation to the peptide strand.<br />In the first part of the thesis orthogonally protected NXO derivatives of several different amino acids have been synthesized with preliminary aim to serve as synthetic building blocks which can be easily integrated in peptidic fragments increasing the diversity of peptidomimitics.<br />In second part of the thesis NXO-beta-sheet and NXO-beta turn model compounds have been synthesized by incorporating the NXO compounds. The conformational behaviour of these model compounds have been studied by the NMR techniques in combination with molecular modeling.