Modelling and analysis of the HPT-complex

Abstract

Der Regelkreis, der den Hypothalamus, die Hypophyse und die Schilddrüse umfasst, ist ein wichtiger Bestandteil des endokrinen Systems. Dieser Regelkreis beeinflusst beispielsweise das Herz-Kreislauf-System und den Energieverbrauch in Zellen. Leider sind Erkrankungen in Zusammenhang mit der Schilddrüse weit verbreitet. Ausprägungen sind beispielsweise eine Über- oder Unterfunktion, bei welcher zu wenig oder zu viel Schilddrüsenhormone produziert werden. Das Ziel des thyreotropen Regelkreises ist, ein hormonelles Gleichgewichtig zu gewährleisten. Die hohe Komplexität der Reglung begründet, weswegen eine Behandlung bei einer Erkrankung mit entsprechenden Schwierigkeiten verbunden ist. Das Verständnis der Funktionsweise des endokrinen Systems ist essenziell, um eine individuelle Behandlung zu gewährleisten. Eine vielversprechende Methode, um Zusammenhänge zwischen den verschiedenen Hormonen zu beschreiben, sind mathematische Modelle. Diese müssen allerdings zunächst eingehend in Bezug auf ihre Verhaltensweise und Validität überprüft werden, um bei medizinischen Behandlungen modellbasierte Entscheidungen treffen zu können.Im Rahmen dieser Arbeit, werden bestehende mathematische Modelle, welche den Zusammenhang zwischen Hormonkonzentrationen der Schilddrüse und Hypophyse mittels Differentialgleichungen beschreiben, qualitativ und quantitativ analysiert. Zunächst wird durch eine Stabilitätsanalyse der Ruhelage, analysiert, in welchem Langzeitverhalten und welcher Dynamik das Modell resultiert. Weiters werden Aspekte wie Steifigkeit, und Sensitivität von Parametern untersucht. Diese sind essenziell im Zusammenhang mit numerischen Lösungen und Kalibrierung bezüglich klinischer Messwerte. Hierfür wurden zwei Kalibrierungsmethoden herangezogen und gegenübergestellt. Die klinischen Messwerte wurden am Wiener Allgemeinen Krankenhaus erhoben und im Rahmen einer Kooperation mit der Medizinischen Universität Wien zur Verfügung gestellt. Die theoretischen Resultate werden verwendet, um eine erste Beurteilung zu treffen, wie adäquat das mathematische Modell klinische Messwerte abbilden kann.

The hypothalamus-pituitary-thyroid complex forms an important endocrine system responsible for many vital functions, i.e., brain development and regulation of the cardiovascular system. A high percentage of the general population suffer from diseases related to the thyroid gland, i.e., hypothyroidism or hyperthyroidism and therefore need medical treatment. Due to the complexity of the HPT-complex, determining an individualized drug dose presents many difficulties. To improve the treatment process, fundamental and detailed information is needed about the physiological system. Mathematical modelling poses an emerging tool of high potential to gain valuable information about the mutual influence of hormone concentrations. However, to apply mathematical models and use them in model-based decision making, a detailed analysis and validation is essential.For this thesis, mathematical models describing the HPT-complex consisting of a system of differential equations are selected from literature and a fundamental analysis conducted. To gain essential information about the long-term behavior of the resulting trajectories, a parameter independent stability analysis is conducted, which results in a locally asymptotically stable equilibrium point. Furthermore, the notion of stiffness and sensitivity of model parameters is investigated, as these analyses are important for the goal of associating the mathematical model with clinical data. The theoretical findings are applied and compared to patient measurements collected at the Vienna General Hospital and obtained during a cooperation with the Medical University of Vienna. Due to the theoretical results, two calibration approaches are chosen to describe the course of hormone concentrations over a certain period.