Advancements in integrated modelling of biopharmaceutical processes: incorporating random effects, holistic design of experiments and design space exploration

Abstract

Prozessvalidierung, Charakterisierung und Optimierung sind entscheidend für die biopharmazeutische Herstellung, um die Qualität und Konsistenz des Endprodukts sicherzustellen. Obwohl dies branchenübliche Praktiken sind, werden sie oft nicht effektiv umgesetzt, da ein auf einzelne Unit Operations (UOs) ausgerichteter Ansatz angewendet wird, der die Wechselwirkungen zwischen den Schritten ignoriert und oft mit unnötigem experimentellem Aufwand verbunden ist. Ähnlich werden Empfehlungen von Zulassungsbehörden wie der ICH oder FDA oft nicht wahrgenommen, wie z.B. die die Berücksichtigung aller Quellen der Variation oder die Bereitstellung eines robusten Design Spaces (DS). Diese anwendungsorientierte Dissertation präsentiert eine Reihe von Methoden, die sich mit der Lösung solcher Probleme beschäftigen und so zur Weiterentwicklung der biopharmazeutischen Prozessentwicklung und Validierung als auch des wissenschaftlichen Bereiches der CMC-Statistik (Chemistry, Manufacturing and Controls) beitragen. Die Arbeit ist in drei Hauptbereiche unterteilt: (i) Einbeziehung von Random Effects in die Berechnung von Proven Acceptable Ranges (PAR) für Kontrollstrategien biopharmazeutischer Prozesse, (ii) Entwicklung eines neuartigen experimentellen Designansatzes, der das Zusammenspiel mehrerer UOs erfasst indem auf die Out-of-speficiation Rate des Gesamtprozesses optimiert wird, und (iii) eine Methode zur Definition eines DS unter Verwendung linearer Kombinationen von Prozessparametern. Die Methoden stehen in enger Verbindung zu den Empfehlungen der ICH und FDA für eine robuste biopharmazeutische Herstellung. Durch die Einbeziehung von Random Effects in die Berechnung von PARs und die Verwendung eines ganzheitlichen experimentellen Designansatzes können Hersteller die Anforderungen an die Prozessvalidierung und die Entwicklung von Kontrollstrategien effektiv erfüllen. Diese Methoden ermöglichen ein umfassenderes Verständnis der Prozessvariabilität, die Identifizierung kritischer Prozessparameter und die Festlegung von PARs, die den Einfluss von Random Effects auf Critical Quality Attributes (CQAs) genau erfassen. Des Weiteren ermöglicht die vorgeschlagene Methode zur multivariaten Design Space Berechnung und Untersuchung Herstellern die schnelle, numerische Definition von gültigen Parameterbereichen konform zu den ICH Q8 und Q14 Guidelines. Der erste Teil der Dissertation hebt die Bedeutung der Berücksichtigung von Random Effects in der Kontrollstrategie für biopharmazeutische Prozesse hervor. Durch die Anwendung von Linear Mixed Models wird der Einfluss von Random Effects auf CQAs quantifiziert, was ihren erheblichen Beitrag zur Prozessvariation zeigt. Eine Fallstudie belegt, dass die Vernachlässigung von Random Effects zu überoptimistischen Kontrollstrategien führen kann und zu potenziell irreführende Aussagen über die Verteilung der CQAs. Im zweiten Teil wird holistic Design-of-Experiments (hDoE) vorgestellt, eine Methode zur optimierten Errechnung von experimentellem Aufwand zur Charakterisierung von Prozessen. Im Gegensatz zu traditionellen Methoden, die sich auf die auf die Untersuchung eines Prozessschritts nach dem anderen konzentrieren, nutzt dieser Ansatz ein integriertes Prozessmodell. Durch Minimierung der simulierten Out-of-specification Rate dieses holistischen Modells werden experimentelle Läufe optimal auf die einzelnen UOs verteilt. Der Vorgang liefert wertvolle Informationen über den Einfluss einzelner UOs auf die Variabilität von CQAs und reduziert signifikant die Anzahl der benötigten Experimente. Der dritte Teil befasst sich mit der numerischen Berechnung von multivariaten Design Spaces. Ein DS im Kontext eines biopharmazeutischen Prozesses ist die Definition jener Parameterbereiche, die zu CQAs innerhalb gewisser Akzeptanzkriterien führen. Im Gegensatz zu PARs beinhaltet diese Definition auch alle Kombinationen von Prozessparametern. Es wird eine neue Methode vorgestellt, die numerische Optimierung und Regressionsmodelle nutzt, um den größten Designraum im Parameterbereich zu berechnen und sicherzustellen, dass die Grenzen der CQAs innerhalb der Akzeptanzkriterien bleiben. Dieser Ansatz bietet eine effiziente Alternative zu diskretisierungsbasierten Methoden und ermöglicht eine schnelle Berechnung auch in höherdimensionalen Parameterräumen. Darüber hinaus wird ein Gewichtungsschema vorgeschlagen, um bestimmte Prozessparameter priorisieren zu können. Dies verbessert die Flexibilität der Methode und ermöglicht das dynamische Untersuchen des DS, basierend auf Anforderungen unterschiedlicher Anwendungsfälle. Diese Dissertation trägt zur Weiterentwicklung der biopharmazeutischen Prozessentwicklung und Validierung bei, indem Kontrollstrategien mit Random Effects, ganzheitliche experimentelle Designs und die Optimierung von Design Spaces in das ursprüngliche Konzept des IPMs integriert werden. Die vorgestellten Methoden bieten wertvolle Einblicke und praktische Werkzeuge für Hersteller, die konsistente Produktqualität über den gesamten Prozess Lifecycle sicherstellen möchten.

Process validation, characterization, and optimization are crucial in biopharmaceutical manufacturing to ensure the quality and consistency of the final product. However, even though these are standard practices in the industry, oftentimes they are not implemented in an effective manner due to a unit operation (UO)-centric view of the process that ignores interdependencies, resulting in unnecessary experimental effort. Similarly, recommendations by regulatory authorities like the ICH or FDA, e.g., incorporating all sources of variation or providing a robust design space are in many cases not considered due to a lack of knowledge or tools.This rather applied dissertation presents a set of methods to address these issues and thereby contributes to advancing biopharmaceutical process development and validation. Furthermore, the work provides insights to the scientific community by highlighting the practical application and effectiveness of statistical methodologies, as well as introducing novel solutions to issues commonly encountered in the field. Specifically, it is comprised of the following three key subthemes: (i) incorporating random effects in the calculation of proven acceptable ranges (PAR) for biopharmaceutical process control strategies, (ii) developing a novel experimental design approach that captures the interplay of multiple unit operations to gain insights into final product quality, and (iii) proposing a method for defining design spaces using linear combinations of process parameters. The methods are strongly related considering ICH and FDA recommendations for robust biopharmaceutical manufacturing: By incorporating random effects into the calculation of PARs and utilizing a holistic experimental design approach, manufacturers can effectively address the requirements for process validation and control strategy development as emphasized by ICH Q8. These methodologies enable a more comprehensive understanding of process variability, identification of critical process parameters, and the establishment of PARs that accurately capture the impact of random effects on critical quality attributes (CQAs). Furthermore, the proposed method for defining design spaces aligns with the flexibility and adaptability emphasized in ICH Q8 as well as lifecycle change management plans outlined in ICH Q14 and enables manufacturers to explore and define design spaces in a scientifically rigorous manner.The first part of the research highlights the significance of considering random effects in a control strategy for biopharmaceutical processes. Through the application of linear mixed models, the impact of random effects on CQAs is quantified, demonstrating their substantial contribution to process variation. The study reveals that neglecting random effects can lead to overly optimistic proven acceptable ranges and potentially misleading statements about the CQA distribution.In the second part, a holistic design of experiments (hDoE) methodology is introduced to address the limitations of traditional methods that focus on investigating one process step at a time. This approach leverages an integrated process model comprised of regression models for each unit operation, interconnected by passing responses to subsequent unit operations as process parameters. By minimizing the simulated out-of-specification rate at the final step of the process, the proposed approach optimally places runs at the appropriate UO, providing valuable information about the impact of individual UOs on CQA variability and significantly reducing the number of experiments required.The third part addresses the challenge of defining design spaces that align with acceptance criteria for process parameter deviations. A novel method is presented, leveraging a numeric optimizer and regression models to calculate the largest design space within the parameter space, ensuring CQA boundaries remain within acceptable limits. This approach offers an efficient alternative to discretization-based methods, enabling fast evaluations even in higher-dimensional parameter spaces. Additionally, a weighting scheme is proposed to prioritize certain process parameters, facilitating a dynamic approach to design space definition and exploration. This dissertation contributes to advancing biopharmaceutical process development and validation by introducing random effects, holistic experimental design, and design space optimization into the original concept of integrated process models. The methodologies presented offer valuable insights and practical tools for biopharmaceutical manufacturers aiming to ensure consistent product quality throughout the manufacturing lifecycle.