Towards the total synthesis of euphosalicin

Abstract

With about 7500 species, the Euphorbiaceae are among the largest families of all flowering plants, endemic throughout the world. Regardless of their wide distribution and diverse morphology, all of them are known to produce a milky latex containing a great variety of structurally unique, diterpenoid polyesters. Since these plants have been applied in herbal folk medicine throughout history, their constituents attract considerable attention in modern medicinal chemistry, especially in search of new lead candidates for drug development. Over the last decades, various secondary metabolites of Euphorbia species have been isolated and tested for their biological activities. Several of these diterpenes display remarkable, clinically relevant properties, including anti-inflammatory and antimicrobial activities, cytotoxicity and multidrug-resistance reversing effects. From active extracts of different Euphorbia species, many macrocyclic diterpenes of the jatrophane type have been isolated including the structurally outstanding compound euphosalicin. Despite their highly interesting features, no total synthesis of a jatrophane diterpene from the Euphorbia genera has been reported to date. In the course of this diploma thesis work a viable route towards a cyclopentane fragment has been investigated giving novel insights in enantioand diastereoselective synthesis.

Mit ungefähr 7500 Arten, ist die weltweit verbreitete Familie der Wolfsmilchgewächse (Euphorbiceae), eine der größten unter den Blütenpflanzen. Trotz ihrer ausgedehnten Lebensräume und unterschiedlichen Erscheinungsbilder, produzieren sie allesamt einen Milchsaft, der eine Vielzahl von strukturell einzigartigen, diterpenoiden Polyestern beinhaltet. Im Laufe der Geschichte fanden jene Pflanzen bereits Anwendung in der traditionellen Pflanzenheilkunde, weswegen ihre Bestandteile zunehmend das Interesse der medizinischen Chemie, vor allem im Bereich der Wirkstoffentwicklung, wecken. In den letzten Jahrzehnten wurden einige sekundäre Stoffwechselprodukte der Wolfsmilch-Gattung (Euphorbia) isoliert und auf ihre biologischen Aktivitäten untersucht. Einige dieser Diterpene wiesen bemerkenswerte, klinisch relevante Eigenschaften, wie beispielsweise entzündungshemmende, antimikrobielle und zytotoxische Aktivität, auf und einige konnten zudem Resistenzen gegenüber Arzneimitteln unterbinden. Aus aktiven Extrakten verschiedener Wolfsmilch-Gattungen wurden etliche makrozyklische Diterpene des Jatrophan-Typs isoliert, darunter auch die strukturell bemerkenswerte Verbindung Euphosalicin. Trotz ihrer höchst interessanten Merkmale, wurde bis dato noch keine Totalsynthese eines Jatrophanditerpens aus Pflanzen der Wolfsmilch-Gattung veröffentlicht. Im Zuge dieser Diplomarbeit, wurde eine praktikable Route zur Synthese eines Cyclopentanfragments von Euphosalicin, erarbeitet, welche neue Erkenntnisse bezüglich enantiound diastereoselektiver Synthesemethoden erbrachte.