Quaternary ammonium salts as alternative reagents in hydrocarbonylation reactions

Abstract

Hydrocarbonylierungsreaktionen sind in der organischen Chemie von zentraler Bedeutung und gehören zu den grundlegenden Reaktionen in Bereichen der Agro-, Polymer-, Petro-, und Biochemie, sowie in der medizinischen Chemie. Vor allem bei der Entwicklung neuer Arzneimittel spielen Alkylierungsreaktionen, insbesondere Methylierungen, oftmals eine entscheidende Rolle bei der Erhöhung der Wirksamkeit, der Modulation der Halbwertszeit, der Verbesserung der Löslichkeit und der Veränderung der Affinität eines Wirkstoffes. Allerdings bergen konventionelle Alkylierungs- und Alkenylierungsreagenzien oft erhebliche Gesundheits- und Expositionsrisiken aufgrund ihrer Toxizität, Mutagenität, Karzinogenität, Entflammbarkeit und Explosivität.Im Gegensatz dazu bieten Quartäre Ammoniumsalze (QAS) eine vielversprechende Alternative zu jenen Reagenzien, da sie deutlich geringere Risiken bergen. QAS, die für Hydrocarbonylierungsreaktionen verwendet werden, haben kurze organische Reste und anorganische Anionen: Diese strukturelle Eigenschaft begünstigt die Ausbildung von Kristallstrukturen und macht jene Reagenzien zu Feststoffen, die leicht zu handhaben und darüber hinaus luft- und feuchtigkeitsbeständig sind. Außerdem verringert sich die Gefahr einer Aufnahme jener Reagenzien über den Atemtrakt deutlich. QAS weisen weiters signifikant niedrigere Gesundheitsrisiken auf, da sie nicht krebserregend, nicht mutagen, nicht entflammbar und nicht ätzend sind. Trotz ihres Potentials als Reagenzien in organischen Transformationen ist ihr Einsatz noch sehr wenig erforscht und entwickelt. Diese Arbeit untersucht verschiedene Strategien zur Nutzung von QAS als alternative Alkylierungs- und Allylierungsmittel. Die Entwicklung dieser Methoden soll nicht nur das Repertoire synthetischer Chemiker erweitern, sondern auch zu nachhaltigeren Reaktionen und größerer Sicherheit innerhalb der Synthesechemie beitragen.Phenyltrimethylammoniumiodid wurde als Methylierungsmittel für eine monoselektive Methylierung am α-Kohlenstoff von Arylketonen verwendet und bietet eine sicherere Alternative zu giftigen Reagenzien wie Methyliodid oder Dimethylsulfat. Diese Methode kann für ein breites Spektrum an Substanzen, die unterschiedliche funktionelle Gruppen tragen, angewendet werden und liefert die α-C-methylierten Produkte in Ausbeuten von bis zu 85 %. Darüber hinaus wurde das Protokoll um α-C-Ethylierungen und -Benzylierungen unter der Verwendung von Phenyltriethylammoniumiodid bzw. Benzyltrimethylammoniumiodid erweitert. Anschließend wurde jene Methode weiterentwickelt, um N Methylierungen und N Ethylierungen von primären Amiden zu ermöglichen. Im Allgemeinen neigen stickstoffhaltige funktionellen Gruppen aufgrund der zunehmenden Nukleophilie des Stickstoffs bei höherem Substitutionsgrad zur Überalkylierung. Um Kontrolle über den Substitutionsgrad in primären Aminen, Amiden und Sulfonamiden zu erlangen, wurden verschiedene Strategien entwickelt und in einer umfassenden Übersicht über „Monoselektive N Methylierung, N Ethylierung und N n Propylierung von primären Aminen, Amiden und Sulfonamiden“ zusammengefasst.Im Rahmen der Doktorarbeit ist es uns gelungen durch die Verwendung von Phenyltrimethylammoniumiodid als Alkylierungsmittel eine Methode für die monoselektive Alkylierung von primären Amiden zu etablieren. Wahrscheinlich verhindert der sterische Effekt dieses Alkylierungsmittels eine zweite Alkylierung und bietet damit eine gute Kontrolle über den Substitutionsgrad im Vergleich zu konventionellen Alkylierungsmitteln wie z.B. Methyliodid. Jenes Protokoll wurde um Indole und verwandte Strukturen erweitert und hat sich für eine Methylierung von bioaktiven Verbindungen in einem späten Stadium als geeignet erwiesen.In unserer jüngsten Forschung haben wir die Abgangsgruppenfähigkeit quartärer Ammoniumgruppen in allylischer Position für die Allylierung von O-, N- und C Nukleophilen in einer palladiumkatalysierten Tsuji-Trost-Reaktion genutzt. Die Reaktionen wurden mechanochemisch in einer horizontal mischenden Kugelmühle durchgeführt, wodurch der Einsatz von Lösungsmitteln eliminiert und somit die negative Auswirkung auf die Umwelt drastisch reduziert werden konnte.Dieser Ansatz bietet kurze Reaktionszeiten, milde Bedingungen, hohe Selektivität und eine ausgezeichnete Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Mehrere strukturell komplexe Moleküle, einschließlich bioaktiver Verbindungen, konnten in hervorragenden Ausbeuten und hoher Reinheit allyliert werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass enantioselektive Reaktionen unter der Verwendung chiraler Liganden möglich sind, wodurch sich weitere Forschungsansätze in diesem Bereich eröffnen.

Hydrocarbonylation reactions are pivotal in organic chemistry, with wide-ranging implications in fields like agriculture, polymer chemistry, petrochemistry, biochemistry, and medicinal chemistry. Particularly in drug discovery, alkylation reactions, especially involving methyl groups, play a key role in enhancing potency, modulating half-life, improving solubility, and altering binding affinity. However, conventional alkylating and alkenylating agents often pose substantial health and exposure risks due to their toxicity, mutagenicity, carcinogenicity, flammability, and explosiveness. Quaternary ammonium salts (QAS) present a promising alternative for these transformations while posing significantly lower hazards. QAS used for hydrocarbonylation reactions have short organic residues and inorganic anions, making them crystalline solids, easy-to-handle, air and moisture-stable, with reduced inhalation risk. They offer lower health risks, being non-cancerogenic, non-mutagenic, non-flammable, and non-corrosive. Despite their potential, their use in direct organic transformations remains underexplored.This thesis explores several strategies for harnessing QAS as alternative alkylating and allylating reagents. The development of these methodologies not only expands the toolbox of synthetic chemists but also contributes to safer and more sustainable practices in chemical synthesis.Phenyl trimethylammonium iodide was established as methylating agent for the mono-selective methylation at the α-carbon of aryl ketones, offering a safer alternative to toxic reagents like methyl iodide or dimethylsulfate. This methodology has demonstrated broad applicability across various substrates with different functional groups, giving the α-methylated products in up to 85 % yield. Moreover, the protocol has been extended to facilitate α-C-ethylation and -benzylation using phenyl triethylammonium iodide or benzyl trimethylammonium chloride, respectively.We further extended this protocol to facilitate the N-methylation and N-ethylation of primary amides. In general, nitrogen-containing motifs are prone to over-alkylation due to the increasing nucleophilicity of the nitrogen with higher degrees of substitution. To control the degree of substitution in primary amines, amides, and sulfonamides, several strategies have been developed and are comprehensively presented in the review on “Mono-Selective N-Methylation, N-Ethylation, and N-n-Propylation of Primary Amines, Amides, and Sulfonamides and Their Applicability in Late-Stage Modification”.Within the scope of this pre-doctoral study, we established a strategy for mono-selective alkylation of primary amides using phenyl trialkylammonium iodides. Presumably the steric bulk of this alternative alkylating agent hampers a second alkylation event, offering superior control over the degree of substitution compared to conventionally used alkylating agents like methyl iodide. This novel protocol could be further expanded to include indoles and related structures and proved suitable for late-stage methylation of bioactive compounds. In our most recent development, we leveraged the leaving group ability of quaternary ammonium moieties in allylic position for the allylation of O-, N-, and C-nucleophiles in a palladium-catalyzed Tsuji-Trost reaction. The reactions were conducted mechanochemically in a mixer mill, eliminating the use of solvent and significantly reducing the environmental impact. This approach offers short reaction times, low catalyst and ligand loading, mild conditions, high selectivity, and excellent functional group tolerance. Several structurally complex molecules, including bioactive compounds, could be allylated in excellent yields and high purity. Furthermore, the feasibility of an enantioselective reaction using chiral ligands has been demonstrated, setting a starting point for further research in this area.