Evaluation of cerebellar white matter as a reference region for [carbonyl-11C]WAY-100635 modelling

Abstract

Der Serotonin-1A-Rezeptor spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf psychiatrische Pathologien wie Depression, was weltweit zu zunehmender Belastung vieler Menschen führt. In quantitativen analytischen PET-Studien wird der Radioligand [carbonyl-11C]WAY-100635 eingesetzt, um an dem Rezeptor-Subtyp zu forschen und Therapien für assoziierte psychiatrische Erkrankungen zu entwickeln. Zur Quantifizierung des Serotonin-1A-Rezeptors können verschiedene Methoden des Tracer Kinetic Modellings eingesetzt werden, wobei für den Goldstandard arterielle Blutproben benötigt werden. Es existieren alternative Strategien, insbesondere weniger invasive Methoden, basierend auf einer Referenzregion als Input. Die Genauigkeit solcher Methoden unterliegt dabei in hohem Maße einer Reihe von Annahmen und der Stabilität und Gültigkeit der Referenzregion. Da die weiße Substanz des Cerebellums sehr wenige Serotonin-1A-Rezeptoren enthält, wurde diese als Referenzregion für das [carbonyl-11C]WAY-100635 Modelling untersucht. Vor und nach der Therapie, mit der die Probanden der Studie durch elektromagnetische Stimulation kortikaler Hirnregionen behandelt wurden, wurden jeweils PET-Scans durchgeführt. Ziel der Thesis war es, mit den Daten ein vollständiges Kinetic Tracer Modelling unter Verwendung der arteriellen Blutproben durchzuführen, um in Folge Ergebnisse zum Bindungsverhalten in der Referenzregion zwischen den beiden Messungen auf Stabilität zu testen. Die statistische Analyse mithilfe eines Äquivalenztests ergibt keine statisch relevante Ähnlichkeit der beiden Messungsgruppen, wodurch keine Stabilität der Referenzregion belegt werden kann. Die Ergebnisse müssen jedoch in Relation mit den Limitationen der Thesis gesehen werden, wobei am schwersten die geringe Anzahl der Probanden mit elf wiegt, was keine statistisch wertvollen Ergebnisse erlaubt. Einerseits reichen die Ergebnisse nicht aus, um die Referenzregion zu validieren, andererseits bedeutet dies gleichzeitig nicht, dass die Referenzregion tatsächlich als ungeeignet angesehen werden kann. Die Thesis zeigt lediglich auf, dass die Ergebnisse bei Modelling mit Referenzregion immer mit Vorsicht zu genießen sind, die Anwendung des Referenzregionen-basierten Modelling aber derzeit noch immer eine gute Alternative bietet, wenn arterielle Blutproben nicht vorhanden sind.

The serotonin 1A receptor plays a key role in the pathology of psychiatric disorders, including depression which is among the leading causes of global burden of disease. Quantitative analytical PET studies using the radioligand [carbonyl-11C]WAY-100635 are commonly performed to improve understanding of the receptor which is crucial to develop treatment. To quantify the binding properties of the serotonin 1A receptor, different tracer kinetic modelling strategies can be employed. The gold standard requires input data from arterial blood samples, but there are alternative methods that refrain from the invasive, discomfort-inducing and impractical blood sampling from arteries, such as methods based on a reference region input that allow the estimation of measures of interest. For this method of modelling using a reference region input, a number of assumptions need to be met, and the validity of the reference region must be provided to achieve accurate results. That is why the aim of this work was to investigate the reference region cerebellar white matter with the purpose of evaluating its stability throughout consecutive measurements consisting of cortical stimulation treatments. Data was obtained from two measurements per patient, pre-treatment and post-treatment, respectively. The objective was to carry out a full kinetic analysis by modelling [carbonyl-11C]WAY-100635 using arterial input functions which consequently allows for the comparison of binding estimates in the reference region before and after treatment. Statistical analysis consisted of equivalency test to determine whether binding of cerebellar white matter between the two measurement groups falls between a previously set equivalency interval. The results do not provide support for the expected outcome, as equivalency and thus stability of the reference region could not be proven. However, the results need to be put into context regarding the study’s limitations, with the biggest being the small sample size of eleven subjects. To sum up, the thesis does not provide results powerful enough to conclude unsuitability of cerebellar white matter as a reference region for modelling [carbonyl-11C]WAY-100635. Nevertheless, results from reference region modelling should always be viewed with caution but still provide a good alternative in cases where arterial sampling is not possible due to discomfort of the patients, additional effort or other issues.