Exploration of transition metalcatalyzed C(SP2)-H and C(SP3)-H functionalization

Abstract

Das Hauptziel dieser Dissertation bestand in der Entwicklung neuartiger Methoden zur Ausbildung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen durch C(sp2)-H- und C(sp3)-H-Aktivierung. Nach anfänglicher Fokussierung auf selektive C-H-Funktionalisierung in Gegenwart verschiedener dirigierender Motive, verlagerte sich der Schwerpunkt auf die Entwicklung nachhaltigerer (grüner) Strategien zur C-H-Funktionalisierung. Diese Zielsetzungen wurden aus zwei zentralen Perspektiven verfolgt: Erstens durch den Einsatz von 3d-Übergangsmetallen, insbesondere Cobalt, als kostengünstige und nachhaltigere Alternative zu Katalysatoren der vierten und fünften Periode; zweitens durch die Untersuchung umweltfreundlicher Reaktionsmedien, insbesondere mechanochemischer Methoden, mit dem Ziel, Lösungsmittel gänzlich zu vermeiden oder deren Einsatz erheblich zu reduzieren. Insgesamt zielten diese Ansätze darauf ab, nicht nur die Selektivität, sondern auch die ökologische Nachhaltigkeit von C-H-Funktionalisierungsprozessen zu verbessern. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde eine ketonvermittelte C(sp2)-H-Arylierung in Anwesenheit einer dirigierenden Gruppe untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass ein pyridinhaltiger Ligand in katalytischer Menge die Reaktivität der ketonvermittelten C(sp2)-H-Arylierung signifikant steigert. Sowohl experimentelle Ergebnisse als auch Erkenntnisse aus der Literatur deuten auf die Bildung eines reaktiveren, cyclometallierten Intermediats unter Beteiligung des Aryl-Pyridin-Liganden hin. Die entwickelte Methodologie zeigte eine breite Substratverträglichkeit und ermöglichte Ausbeuten von bis zu 72 % in insgesamt 18 Beispielen.Im zweiten Abschnitt lag der Fokus auf der Entwicklung einer grignardreagenzienfreien, niedrigvalenten, cobaltkatalysierten C(sp2)-H-Arylierung. Die Mehrheit der bisher etablierten Protokolle basiert auf dem Einsatz von Grignard-Reagenzien, was die Substratvielfalt und die Anwendbarkeit der Reaktion stark einschränkt. Ziel dieser Studie war es, ein alternatives Protokoll unter Verwendung abspaltbarer dirigierender Gruppen zu entwickeln. Diese Studie wurde mit Hilfe von Hochdurchsatzexperimenten (High Throughput Experimentation, HTE) zur schnellen Screening-basierenden Optimierung durchgeführt. Obwohl die Optimierungsversuche keine zufriedenstellenden Ergebnisse hinsichtlich Ausbeute lieferten, unterstreicht diese Arbeit die Relevanz der Veröffentlichung von Ergebnissen mit geringer Ausbeute oder negativen Befunden. Solche Beiträge tragen dazu bei, redundante Forschungsansätze zu vermeiden und unterstützen zugleich die objektive Datengrundlage für maschinelles Lernen im Bereich der Reaktionsoptimierung.Im nächsten Beitrag wird eine Rh(III)-katalysierte C(sp3)-H-Methylierung von 8-Methylchinolin mittels Mechanochemie vorgestellt. Das entwickelte Protokoll verläuft effizient unter Kugelmahlbedingungen (Ball Milling) und kommt ohne externe Beheizung aus. Dadurch kann die Reaktionszeit erheblich auf 2–6 Stunden verkürzt werden, wobei entweder vollständig auf Lösungsmittel verzichtet wird oder nur geringe Mengen unter sogenannten „Liquid-Assisted Grinding“ (LAG)-Bedingungen zum Einsatz kommen. Im Rahmen dieses Verfahrens konnten verschiedene Derivate von 8-Methylchinolin erfolgreich mit Ausbeuten von bis zu 85% bei über 20 Beispielen methyliert werden.Ein zusätzlicher Reviewartikel beschäftigt sich zudem mit den jüngsten Fortschritten in der mechanochemischen C–H-Funktionalisierung und vergleicht diese mit lösungsmittelbasierten Verfahren. Zur schnellen Leistungsbewertung beider Verfahren anhand zentraler Parameter wie Ausbeute, Reaktionszeit und Substratscope wurde ein visuelles Farbcodierungssystem eingeführt.

The main aim of this thesis was to develop new methodologies for carbon-carbon bond formation via C(sp2)-H and C(sp3)-H activation, with an initial focus to address selective C-H functionalization in presence of multiple directing groups. As the research progressed, the focus expanded towards designing more sustainable C-H functionalization strategies. These efforts were pursued through two key perspectives. Firstly, using 3d transition metals, especially cobalt, as an alternative to precious 4d and 5d metals. Secondly, exploring greener reaction media, especially using mechanochemistry, to achieve solvent-free or minimized solvent-based C-H functionalization. Collectively, these efforts aimed to improve not only the selectivity but also the sustainable aspects of C-H functionalization. In the first manuscript, we explored a ketone directed C(sp2)-H arylation in presence of a pyridine directing group. We found that a pyridine containing reagent acts as a ligand, when added in catalytic amount significantly enhancing the reactivity of ketone-directed C(sp2)-H arylation. Both experimental studies and insights from previous literature supports the formation of a more reactive cyclometallated intermediate involving an aryl pyridine ligand. The methodology proved effective across a range of ketone substrates with yields up to 72% across 18 examples. In the second manuscript, under the broader theme of sustainable C-H functionalization from the perspective of the metal catalyst, we focused on developing a Grignard reagent-free, low-valent cobalt catalysed C(sp2)-H arylation. Most of the excising protocols rely on Grignard reagents, which limit the overall scope of the reaction. This study aimed to overcome the limitation by exploring a Grignard reagent- free protocol by employing removable directing groups. The reaction development was assisted by high throughput experimentation for rapid screening. Although the optimization efforts did not yield promising results, this study highlights the importance of publishing low-yielding or negative data, helping to prevent repeated efforts and also support unbiased machine learning based reaction optimization. In the next contribution, approached from a reaction medium perspective, Rh(III) catalyzed C(sp3)-H methylation of 8-methylquinoline enabled by mechanochemistry is presented. This protocol operates efficient under ball milling, eliminating the need for external heating and significantly reducing reaction time to 2-6 h, using either no solvent or minimal solvent under liquid assisted grinding (LAG) conditions. Using this protocol, various 8-methylquinoline derivatives were successfully methylated, achieving yields up to 85% across 20 examples.A review article highlights the recent advances in Mechanochemical C-H functionalization with a direct comparison to solvent-based protocols. A visual colour-coding was introduced to help quickly asses the performance of both the methods based on key parameters such as reaction yield, reaction time, reaction scope, etc.