Photopolymers for bone scaffolds : Strategies for tuning of degradability and mechanical properties

Abstract

Knochen ist ein dynamisches Gewebe, welches die Fähigkeit besitzt, sich selbst zu heilen und sich ständig zu regenerieren. Die Selbstheilungsfähigkeit von Knochengewebe ist jedoch durch die Größe des Defekts begrenzt. Daher werden Behandlungsmethoden für Knochendefekte kritischer Größe benötigt, z.B. künstliche Knochentransplantate. Die Stereolithographie ermöglicht die Herstellung patientenspezifischer Implantate mit kontrollierter Porosität und Oberflächentopografie. Kommerzielle (Meth)Acrylat-basierte Harze sind aufgrund ihrer schlechten Biokompatibilität, ihres unzureichenden Abbauprofils und ihrer hohen Sprödigkeit für diese Anwendung ungeeignet.In dieser Arbeit wurden zwei Ansätze zur Entwicklung biokompatibler, abbaubarer Photopolymere mit geeigneten mechanischen Eigenschaften für die Knochenregeneration untersucht. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde an der Verbesserung der mechanischen Eigenschaften eines Harzes auf Basis von Divinyladipat, welches durch Thiol-En Photopolymerisation aushärtet, gearbeitet. Das Konzept hierfür war der Einsatz von Additiven mit hohem Molekulargewicht, da diese erwiesenermaßen die Sprödigkeit von Photopolymeren verringern. Als Additive wurden Poly(vinylalkohole) verwendet, welche mit polymerisierbaren und hydrophoben Gruppen modifiziert wurden, da Poly(vinylalkohol) eine hohe Biokompatibilität aufweist und durch die FDA zugelassen ist. Eine verbesserte Photoreaktivität bei Verwendung dieser Additive wurde nachgewiesen. Weiters zeigte die mechanische Prüfung der ausgehärteten Materialien eine verbesserte Zugfestigkeit und Zugzähigkeit bei bestimmten Modifikationen.Das zweite Konzept konzentrierte sich auf die Abbaubarkeit von Photopolymeren. In vergangenen Studien konnte die Abbaubarkeit von Photopolymeren, welche Heteroatome enthielten, gezeigt werden. Photopolymere, die auf abbaubaren Gruppen mit Phosphor, Silizium und Bor basierten, wurden in dieser Arbeit in einem sechsmonatigen in vivo Mausmodell untersucht. Diese Studie gab Aufschluss über die Biokompatibilität und Abbaubarkeit unter in vivo Bedingungen und zeigte ein vielversprechendes Verhalten von Materialien auf Siliziumbasis. Daher wurden Monomere mit labilen Si-O Bindungen entwickelt, um die für die Anwendung als Knochenimplantat erforderlichen thermomechanischen Eigenschaften zu erreichen. Als Konzept hierfür wurden verschiedene zyklische Gruppen in die Struktur von difunktionellen Modellverbindungen eingebracht und deren Einfluss untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse wurden auf trifunktionelle Systeme angewandt und zeigten hervorragende Ergebnisse. Die erhaltenen Polymernetzwerke auf Silylether-Basis zeigten eine gute Photoreaktivität und eine hohe Glasübergangstemperatur unter Beibehaltung der hydrolytischen Abbaubarkeit. Erste Untersuchungen zur Biokompatibilität zeigten vielversprechende Ergebnisse und der 3D-Druck von proof-of-concept Strukturen wurde erfolgreich durchgeführt.

Bone is a dynamic tissue that is capable of self-healing and that undergoes constant remodelling. However, the self-healing capabilities of bone tissue are limited by the size of the defect. Therefore, treatment methods are needed for critical-sized bone defects, for instance artificial bone grafts. An appealing fabrication method for bone grafts is stereolithography, as it allows production of patient-specific scaffolds with high spatial control over porosity and surface topology. Commercially available resins for stereolithography are mostly based on (meth)acrylic monomers and hence are not suitable for application in bone regeneration, because of poor biocompatibility, insufficient degradation profiles and high brittleness.In this work, two concepts to overcome these obstacles were investigated in order to obtain biocompatible and degradable photopolymers with sufficient mechanical properties for bone regeneration applications. First, improvement of the mechanical properties of a state-of-the-art divinyl adipate-based resin for thiol-ene photocuring was targeted. The concept here, was the employment of high-molecular weight additives, as they are known to decrease photopolymer brittleness. Poly(vinyl alcohols) modified with polymerizable and hydrophobic groups were used as additives, as poly(vinyl alcohol) shows high biocompatibility and is FDA-approved. Improved photoreactivity upon additive use was demonstrated and mechanical testing of cured materials illustrated enhanced tensile strength and tensile toughness with certain modifications.The second concept focused on photopolymer degradability, which had been formerly introduced into thiol-ene networks with the help of labile heteroatom-containing bonds. In this work, photopolymers based on degradable motifs containing phosphorus, silicon and boron were examined in a six-month in vivo mouse model. This study gave insight into the biocompatibility and degradability in an in vivo setting and revealed promising behavior of silicon-based materials. Hence, monomers containing labile Si-O bonds were carefully designed to match the thermomechanical properties required for the application as bone graft. Approaches based on the introduction of different cyclic groups into the monomer structure were tested in difunctional model compounds. Acquired findings were applied to trifunctional systems and showed excellent results. The presented silyl ether-based thiol-ene photopolymer displayed good photoreactivity and an unrivalled glass transition temperature under preservation of hydrolytic degradability. First investigations on biocompatibility gave promising results and proof-of-concept structures were successfully fabricated via 3D-printing.