Noninvasive acoustic response analysis of microbubbles in biological tissue

Abstract

The broad range of neurological brain diseases, e.g. stroke or several neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, emphasizes the importance to develop innovative, affordable medical care solutions for present and future generations in the field of neuroscience. Noninvasive transcranial ultrasound for diagnostic and potential therapeutic purposes shows great promise in this regard. The performed studies help to understand the fundamental mechanisms and effects of transcranial ultrasound, especially in combination with microbubbles, tiny gaseous bodies that are commonly used as contrast agents in diagnostic ultrasound, such as liver imaging or assessment of cardiovascular functions. Extensive analysis of acoustic responses by microbubbles and human tissue to 220 kHz ultrasound with low acoustic intensities (100 mW/cm2) was the main objective of this project in order to lay the foundation to a variety of innovative ultrasound applications, which are not imaging technologies. Despite complete characterization of our customized transducers used for the entire research activities, results provide an exceptional content of information about the basic anatomy of a human skull and its impact on the properties of the acoustic field. This includes in-vitro measurements with customized transducers and hydrophones, devices to receive acoustic pressure waves underwater. In the following, microbubbles are included in experiments. Upon excitation with ultrasound, depending on the acoustic intensity, microbubbles will either scatter the incident wave or start oscillating, thereby emitting so called harmonics. Physics behind microbubbles and human tissue behavior during ultrasound exposure is in general well understood. However, this accounts for acoustic excitation at working frequencies used in medical imaging, which are usually higher than 1 MHz. Only very little is known about the effect of lower frequencies on acoustic responses. Last but not least, we proof the safety of our transducers in in-vivo studies on rabbits and apply them for the first time on postmortem cadaver heads with the goal to examine tissue responses. All in all, transcranial ultrasound provides many intriguing pathways in both diagnostic and treatment oriented. This research, however, represents a novelty in diagnostic, non-imaging, ultrasound and is the basis to technologies with the potential to significantly improve today's health-care.

Erkrankungen des menschlichen Gehirns wie der Schlaganfall oder längerfristige pathologische Zustände wie Alzheimer machen es nötig, Forschung auf dem Gebiet der Neurowissenschaften voranzutreiben. In der heutigen Medizin bedarf es der Entwicklung innovativer, effizienter und kostengünstiger Methoden, um betroffenen Personen zu helfen. Mit nichtinvasivem trasnkraniellem Ultraschall ist eine Möglichkeit gegeben, oben angeführte Erkrankungen zu diagnostizieren und in der Folge zu behandeln. In den zugrundeliegenden Forschungstätigkeiten werden deshalb die akustischen Effekte von transkraniellem Ultraschall auf biologisches Gewebe untersucht. Besondere Aufmerksamkeit wird dabei dem durch Mikrobläschen kontrastmittelverstärktem Ultraschall gewidmet, der heutzutage in bildgebenden Verfahren zur Darstellung von Leber-und Herzfunktionen verwendet wird. Im Gegensatz zu den meisten Ultraschalltechniken verwenden wir für alle Messungen eine niedrige Frequenz von 220 kHz, sowie eine geringe akustische Intensität von unter 100 mW/cm2. Die Auswirkungen dieser Parameter auf die akustischen Antworten von Mikrobläschen sowie des menschlichen Gewebes sind von größter Relevanz, da sie das Fundament für eine erfolgreiche Entwicklung innovativer, nicht bildgebender Ultraschallverfahren legen. Zunächst charakterisieren wir Schallköpfe, die eigens für unseren Gebrauch angefertigt wurden, hinsichtlich ihrer akustischen Eigenschaften. Die darauffolgenden Studien helfen die Auswirkungen des menschlichen Schädelknochens auf die akustischen Feldparameter zu verstehen. Die Experimente werden dann durch Mikrobläschen ergänzt, die bei Anwendung von Ultraschall verschiedene akustische Antworten geben. Bei niedrigen Intensitäten können Mikrobläschen als Streuobjekte behandelt werden. Im Gegensatz dazu sind bei höheren Intensitäten Schwingungen der Bläschen zu erwarten, die so genannte Harmonische zur Folge haben. Zahlreiche Forschungsarbeiten beschreiben den zugrundeliegenden physikalischen Mechanismus der Mikrobläschen. Dies gilt aber nur für kontrastmittelverstärkten, bildgebenden Ultraschall von höherer Frequenz (<1 MHz). Die Auswirkung von niederen Frequenzen auf akustische Signale ist im Gegensatz dazu nicht gut erforscht. Des Weiteren beweisen wir die Sicherheit unserer Anwendung an einem Kaninchenmodell und untersuchen schlussendlich akustische Signale, die wir aus Studien an menschlichen Leichen erhalten. Das im Rahmen dieser Dissertation angeeignete Wissen stellt die Grundlage einer Vielfalt an diagnostischen als auch therapeutischen Ultraschallanwendungen in der Medizin dar. Im Speziellen ermöglicht die durchgeführte Forschungsarbeit die Entwicklung von innovativen, diagnostischen und nicht bildgebenden Verfahren, die mit nichtinvasivem, transkraniellem Ultraschall funktionieren.