Title: Synthetic lignans targeting cardiovascular diseases
Other Titles: Synthetische Lignane zur Therapie von cardiovaskulären Krankheiten
Language: English
Authors: Linder, Thomas 
Qualification level: Doctoral
Advisor: Mihovilovic, Marko
Assisting Advisor: Schnürch, Michael 
Issue Date: 2016
Citation: 
Linder, T. (2016). Synthetic lignans targeting cardiovascular diseases [Dissertation, Technische Universität Wien]. reposiTUm. https://doi.org/10.34726/hss.2016.24138
Number of Pages: 320
Qualification level: Doctoral
Abstract: 
Zentraler Bestandteil für diese Arbeit aus dem Bereich der Medizinalchemie war die Darstellung des in der Natur vorkommenden Leoligins und strukturmodifizierter Analogverbindungen davon. Leoligin, das Hauptlignan aus dem Edelweiß (Leontopodium nivale ssp. alpinum), ist in der Lage den Ausstrom von Cholesterol aus Makrophagen zu verstärken, den NF-κB-Reaktionsweg zu unterdrücken und die Intimahyperplasie zu inhibieren, was es zu einem Ausgangsmolekül macht, von welchem physiologisch nützliche Stoffe zur Atherosklerosevorbeugung und Behandlung der Restenose nach Bypass- und Angioplastieeingriffen entwickelt werden könnten. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Modularität der Synthese gelegt um eine Verbindungsbibliothek zu erhalten, welche zellbasierten Untersuchungen zur Aufklärung von Struktur-Wirkungsbeziehungen zugeführt werden konnte. Die hier vorgestellte Synthesestrategie stellt eine allgemeine Methode zur stereoselektiven Herstellung optisch aktiver Lignane vom Furan-Typ dar. Eine kinetische Racematspaltung wurde als zweckdienliche Methode eingesetzt um hohen Enantiomerenüberschuss zu erreichen, und eine stereokonvergente Radikalcyclisierung wurde verwendet um Zwischenprodukte zu gewinnen, die danach in einer diastereoselektiven Hydroborierung-Suzuki-Kupplungssequenz zu Lignangerüsten umgesetzt wurden; dabei wurde letztere in diesem Zusammenhang bisher noch nicht angewendet. Diese Arbeit stellt daher Lignan-Literatursynthesen dem neu entwickelten Zugang gegenüber, welcher die Darstellung einer hinreichend vielfältigen Sammlung leoliginartiger Verbindungen erlaubte um die biologische Aktivität dieses pflanzlichen Naturstoffes selektiv zu verbessern. Die pharmakologischen Ergebnisse der synthetischen Verbindungen werden besprochen und Schlussfolgerungen dazu erläutert, welche Merkmale am Molekül zur Steigerung einer bestimmten physiologischen Reaktion nötig sind. Die vielversprechenden pharmakologischen Ergebnisse stützen ebenfalls die Ansicht, dass es in der Natur nach wie vor unterschiedlichste nützliche Substanzen gibt, deren medizinisches Potential durch chemische Herstellung von auf diesen natürlichen Mustern basierenden Verbindungen zur Geltung gebracht werden kann.

As a key feature of this work from the field of medicinal chemistry, the naturally occurring compound leoligin and structurally modified analogs thereof were synthesized. Leoligin, the major lignan from Leontopodium nivale ssp. alpinum, is capable of enhancing macrophage cholesterol efflux, suppression of the NF-κB pathway, and inhibition of intimal hyperplasia. For this reason, it is a molecular scaffold from which physiologically useful compounds may be developed for the prevention of atherosclerosis and treatment of restenosis in the wake of bypass grafting and angioplasty. Particular emphasis has been put on modular synthesis in order to obtain a compound library which could be subjected to cell-based studies for structure-activity relationship elucidations. The synthetic strategy presented herein constitutes a general method for the stereoselective preparation of optically active furan-type lignans. Kinetic resolution was used as a convenient method for achieving high enantiomeric excess, and a stereoconvergent radical cyclization was employed to furnish intermediate compounds which were then elaborated to lignan scaffolds in a diastereoselective hydroboration-Suzuki coupling sequence, the latter hitherto not being used in this context. This work therefore reflects on literature precedent for lignan synthesis and puts it into perspective with the newly developed approach herein, which permitted the synthesis of a sufficiently diversearray of leoligin-like compounds to selectively improve on the biological activities of this plant-derived natural product. The pharmacological results of the synthetic compounds are discussed and conclusions are drawn on which molecular features are required for augmenting a particular physiological response. The promising pharmacological results also support the notion that Nature continues to hold a variety of useful substances in store, the medical potential of which can be tapped by chemically produced compounds based on their natural prototype.
Keywords: medizinische Chemie; Photopharmakologie; Neolignane; Tetrahydrofuran-Naturstoffe
medicinal chemistry; phytopharmacology; neolignans; tetrahydrofuran natural compounds
URI: https://doi.org/10.34726/hss.2016.24138
http://hdl.handle.net/20.500.12708/2451
DOI: 10.34726/hss.2016.24138
Library ID: AC13106858
Organisation: E163 - Institut für Angewandte Synthesechemie 
Publication Type: Thesis
Hochschulschrift
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