The upper threshold phenomenon in a pyramidal neuron simulated with a multicompartment model

Abstract

Nervenstimulation mit Elektroden ist ein aktives Forschungsfeld mit vielen therapeutischen und diagnostischen Anwendungen. Ein vielversprechendes Teilgebiet ist die Stimulation der Großhirnrinde unter der Benutzung von Mikroelektroden, welche als Behandlung einer Vielfalt von Beeinträchtigungen wie Schmerzen oder Erblindung entweder erforscht oder bereits angewandt wird. Eine Herausforderung in allen diesen praktischen Anwendungen ist mangelndes Wissen über die genauen Auswirkungen der Stimulation auf Nervenzellen im Gewebe. Dies könnte zu unbeabsichtigten Effekten bis hin zu einem Versagen der klinischen Intervention oder Prothese führen. Eines der Themen die aktuell diskutiert werden ist der Upper Stimulation Threshold, dessen Ursachen und die Bedingungen unter welchen er in Erscheinung tritt. Mit Upper Stimulation Threshold bezeichnet man einen Effekt bei welchem eine Nervenzelle ab einer gewissen Stromstärke nicht mehr anregbar ist obwohl die Stimulationsintensität immer noch weit unter jener liegt, bei welcher die Zelle beschädigt würde. Mehrere mögliche Ursachen dieses Phänomens sind unter Diskussion. Eine davon ist Current Reversal, wobei Natriumionen die Zellmembran in der Richtung passieren die gegenläufig zu jener ist welche bei einer angeregten Zelle auftritt. Eine andere mögliche Ursache ist Anodal Surround Block, bei welchem Teile der Zelle ein Absinken anstatt eines Anstiegs des Membranpotentials (welcher für die Anregung nötig wäre) durch die Stimulation erleiden. Das Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob ein Upper Threshold festgestellt werden kann und was die Ursachen dafür unter verschiedenen Stimulationsgegebenheiten sind. Dies wurde anhand einer Pyramidenzelle der 5. Schicht der Großhirnrinde untersucht. Zum Vergleich wurden mehrere einfachere Modelle ebenfalls simuliert. Diese umfassen ein einfaches kugelförmiges Soma, ein kugelförmiges Soma erweitert um ein Axon, dasselbe zuzüglich eines einzigen dicken Dendriten und schließlich eine zweidimensionale Version der Pyramidenzelle. Die Pyramidenzelle wurde als Modell ausgewählt da sie einen der Zelltypen darstellt die mittels Großhirnrindenimplantats stimuliert werden und da die Dimensionen und Membraneigenschaften einer solchen Zelle relativ gut erforscht sind. Die Geometrie der Pyramidenzelle im Modell stammt von einer vermessenen realen Zelle bei der das Soma des Originals durch ein spezielles kugelförmiges Soma ersetzt wurde um Stimulation aus kurzer Entfernung zu ermöglichen. Die Implementierung erfolgte mittels des Programms NEURON und basiert auf einem Multi-Compartment Modell mit Hodgkin-Huxley Ionenkanalkinetik. Aktive Ionenkanäle und Mechanismen von welchen bekannt ist, dass sie in einer realen Pyramidenzelle vorkommen wurden in das Modell integriert. Die Stimulation erfolgte mittels einer punktförmigen extrazellulären Kathode und mit unterschiedlichen Intensitäten, Zeitdauern und Elektrodenpositionen. Die dabei auftretenden Spannungen und Natriumströme wurden für die verschiedenen Modelle aufgezeichnet und die jeweiligen Thresholds identifiziert. Diese Resultate bestätigten das Auftreten eines Upper Threshold für alle Modelle und Stimulationskonfigurationen. Für das einfache Somamodell konnte ein absoluter Current Reversal als Ursache für den Upper Threshold für kurze Stimulationsdauern ausgeschlossen werden. Es war jedoch für keines der Modelle möglich andere sichere Schlüsse über die Ursachen des Upper Threshold zu ziehen. In einigen Fällen reichte selbst starker Current Reversal nicht aus um eine Anregung der Zelle zu verhindern. Es konnten einige modellübergreifende Reaktionsmuster festgestellt werden. Die Stimulation nahe der Dendriten war schwieriger als in anderen Regionen und im Falle des dreidimensionalen Pyramidenzellmodells teilweise gar nicht möglich. Das Soma war einfacher anzuregen und hatte höhere Upper Thresholds wenn es mit anderen Neuriten verbunden war. Stimulation in der Nähe des Axons führte in der Regel zu einem breiten Stimulationsfenster mit hohen Upper Thresholds. Die in dieser Arbeit vorgestellten Resultate sollen einen Beitrag zum besseren Verständnis der Reaktion einer Pyramidenzelle auf verschiedene Stimulationsmodalitäten liefern. Sie soll auch die Frage beantworten helfen unter welchen Umständen eine Anregung der Zelle nicht (mehr) möglich ist.

Neuronal stimulation with electrodes is an actively researched technology that has many therapeutic and diagnostic applications. A promising subfield is stimulation of the cerebral cortex via microelectrodes, which is used or researched as treatment for a variety of conditions such as pain and blindness. One challenge facing these practical applications is a lack of knowledge regarding the exact effects of stimulation on neurons in the tissue. This may lead to unwanted effects including failure of medical interventions and prostheses. One of the topics that are still under dispute is the upper stimulation threshold, its causes and the conditions under which it manifests. The upper stimulation threshold is an effect in which a neuron ceases to be excited by stimulation if a certain current strength is exceeded but which is still far below an intensity that would damage the cell. Several causes have been proposed for this. One is current reversal, in which sodium ions pass the membrane in the direction opposite to what is needed for excitation. Another is anodal surround block, where parts of the cell experience a drop in membrane potential upon stimulation instead of a rise that would lead to excitation. The aim of this work was to investigate whether an upper threshold could be found and its causes identified for different stimulation regimes in the model of a single layer 5 neocortical pyramidal cell. For comparison, several simpler models were also used, with one consisting just of a spherical soma, one with an axon attached to the soma, one with an additional single dendrite and finally a two-dimensional version of the pyramidal cell. The pyramidal neuron was chosen because it is one of the cell types targeted with cortical implants and because its dimensions and membrane properties are relatively well known. The geometry of the pyramidal cell in the model was taken from the tracing of a real cell and the original soma replaced with a special spherical version to make it suitable for close quarter stimulation. The implementation was done with the software NEURON and is based on a multi-compartment model using Hodgkin-Huxley channel kinetics. Active channels and mechanisms known to exist in real layer 5 pyramidal cells were integrated into the model. Cathodic extracellular stimulation using a point sized current source was applied with varying intensity, duration and electrode position. Cellular voltages and sodium currents were recorded for the different models and thresholds identified. The results confirmed the existence of an upper threshold for all models and stimulation modalities. For the model consisting only of a soma, net sodium current reversal cold be ruled out as a cause for the upper threshold at least for short stimulation durations. It was not possible to draw any other conclusion about the causes of the upper thresholds with much certainty for any model. In some cases, even strong current reversal during stimulation was not enough to prevent excitation. Some patterns across different models could be identified. Stimulation near the dendrites was more difficult than in other regions and in the case of the three-dimensional pyramidal cell sometimes completely failed. The soma was easier to stimulate and had higher upper thresholds if other neurites were attached to it. Stimulation near the axon generally led to a large stimulation window with high upper thresholds. These results of this thesis should shed some light on the reaction of pyramidal cells to different stimulation modalities and the question under what circumstances a failure of excitation can be expected.